PMC

IUSDEC A MODULACE VZRUŠENÍ A KONSOLIDACE

Další sloučeniny, kromě aminů, mohou modifikovat retenci paměti podle bifázického nelineárního vztahu mezi dávkou a účinkem, pravděpodobně působením na emoční hladiny vzrušení, které interagují na plazmatický systém epinefrinu a mozkového noradrenalinu. Například byl opakovaně zaznamenán úzký vztah mezi hladinami aminů a endorfinů nebo glukózy (Gold a Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Není divu, že se předpokládá, že existuje vztah mezi hladinami těchto látek a vzrušením. Je docela zajímavé, že inverzní účinek na udržení paměti při vysokých dávkách adrenalinu byl způsoben tím, že adrenalin při těchto dávkách způsobil uvolnění β-endorfinů (Introini-Collison a McGaugh, 1987). Endorfiny systematicky podávané potkanům způsobily narušení retence pasivního vyhýbání a usnadnily vymizení aktivního vyhýbání po IUSDEC (Gaffori a De Wied 1982). Zcela jasným důkazem, že porucha paměti vyvolaná vysokými dávkami adrenalinu je způsobena uvolňováním opioidních peptidů, bylo prokázání, že tento účinek byl blokován naloxonem (Introini-Collison a McGaugh 1987). Na druhou stranu systémové podání opioidních antagonistů samo o sobě způsobilo zlepšení paměti, ať už v testu pasivního vyhýbání u myší (Introini-Collison a McGaugh 1987), nebo na rozpoznávací paměti u opic (Aigner a Mishkin 1988). Prokognitivní účinek následoval po IUSDEC.

Předpokládá se, že účinky epinefrinu na paměť by mohly být alespoň částečně zprostředkovány uvolňováním glukózy (Gold, 1988). Systémové injekce glukózy po tréninku vyvolávají nelineární, na dávce závislé účinky na retenci inhibičního vyhýbání, podobné těm, které byly zaznamenány po podání adrenalinu (Gold, 1986). Kromě toho se plazmatické hladiny glukózy měřené krátce po tréninku liší v závislosti na intenzitě šoku nohou použitého při tréninku. Zajímavé je, že systémové, posttréninkové podání glukózy zvýšilo u myší retenční výkon habituační reakce v otevřeném poli, zatímco podání inzulínu působilo opačně. Účinky obou látek se řídily IUSDEC (Kopf a Baratti 1999). Vzhledem k tomu, že glukóza snadno vstupuje do mozku, je možné, že glukóza ovlivňuje paměť přímým působením na mozkové glukoreceptory (Oomura et al., 1988). Navíc posttréninkové cerebroventrikulární podání glukózy vyvolává na dávce závislé účinky na retenci (Lee et al., 1988).

Při podání amfetaminu krátce po tréninkové zkušenosti je hlášeno usnadnění paměťových procesů. Podobným způsobem jako některé jiné adrenergní látky působí systémové podání amfetaminu na paměťové procesy IUSDEC. V prvních studiích bylo zaznamenáno usnadnění paměti po podání amfetaminu po tréninku v nízkých dávkách: vyšší dávky se ukázaly jako neúčinné při změně apetitivní diskriminační reakce (Krivanek a McGaugh 1969). Podobně vysoké dávky amfetaminu po tréninku vedly k narušení paměti v paradigmatu inhibičního vyhýbání se jednomu pokusu (Weissman, 1967). Amfetamin působí prostřednictvím periferních katecholaminových mechanismů: centrální podání amfetaminu neovlivnilo retenci (Martinez et al., 1980).

Je známo, že emoční vzrušení aktivuje také hypotalamo-hypofyzárně-adrenokortikální osu a zvyšuje plazmatické hladiny kortikosteronu. Množství důkazů naznačuje, že glukokortikoidy ovlivňují konsolidaci dlouhodobé paměti (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). Bylo prokázáno, že jejich účinky na paměť se řídí vztahem ve tvaru obráceného U. Akutní podávání kortikosteronu ovlivňuje deficit prostorové paměti vyvolaný adrenalektomií u dospělých potkanů dvoufázově (McCormick et al., 1997). Akutní podávání nízkých dávek glukokortikoidů po tréninku zvyšuje konsolidaci paměti, a to způsobem velmi podobným vlivu adrenalinu na prostorovou paměť (Sandi et al., 1997) a na podmiňování strachu (Pugh et al., 1997; Cordero a Sandi 1998). Na druhou stranu se zdá, že adrenergní a glukokortikoidní hormonální systémy na sebe vzájemně působí a ovlivňují konsolidaci paměti. Blokáda kortikosteronové stresové reakce pomocí inhibitoru syntézy kortikosteronu metyraponu totiž zabraňuje inhibičnímu posílení retence vyhýbání se vyvolanému injekcemi adrenalinu po tréninku nebo vystavením psychologickému stresu (Roozendaal et al., 1996; Liu et al., 1999).

U lidí byl vztah IUSDEC uváděný mezi hladinami glukokortikoidů a kognitivními funkcemi vysvětlen jako důsledek zvýšeného vzrušení. Byly měřeny cirkadiánní variace účinku perorálního podání kortikosteronu na test volného vzpomínání u mladých lidí (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). Podání kortikosteronu potlačilo zvýšený kognitivní výkon ráno, kdy je hladina endogenního kortikosteronu nejvyšší, zatímco při podání v noci, kdy je koncentrace kortikosteronu nejnižší, nemělo na kognitivní výkon žádný vliv. Pravděpodobně vysoké hladiny endogenního kortikosteronu ráno odpovídaly vrcholu funkce tvaru obráceného U mezi hladinou kortikosteronu a kognitivním výkonem a podání kortikosteronu v této době posunulo výkon směrem k poklesu. Naopak podávání kortikosteronu večer (při nízkých hladinách endogenního kortikosteronu) nemuselo stačit ke zvýšení kognitivního výkonu směrem k vrcholu funkce tvaru obráceného U ovlivňujícího procesy vzrušení a selektivní pozornosti. Vztah ve tvaru obráceného U mezi kortikosteroidy a pamětí vedl k otázce, zda tento proces zahrnuje protichůdné nebo synergické procesy, které by mohly být zprostředkovány dvěma typy adrenálních steroidních receptorů, o nichž se uvádí, že existují v mozku: mineralkortikoidní receptory (typ I) a glukokortikoidní receptory (typ II). Když se měřil výkon v Y-maze potkanů, kterým se podávali antagonisté receptorů typu I nebo typu II, pouze skupina léčená antagonisty typu II vykazovala zhoršený výkon v prostorové paměti (Conrad et al., 1996). Postupně autoři ukázali, že pokud IUSDEC vysvětluje výsledky získané u paměťového výkonu při různých dávkách kortikosteronu, může to souviset pouze s aktivací receptorů typu II (Conrad et al., 1999).

Zpráva, že účinky glukokortikoidů na posílení konsolidace paměti závisí na emočně vzrušujícím obsahu podávané stimulace (Sandi, 1998; Buchanan a Lovallo 2001), je v souladu s rozsáhlými důkazy, které naznačují, že noradrenergní aktivace v amygdale se podílí na zprostředkování účinků glukokortikoidů na konsolidaci paměti (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). Infuze specifického agonisty typu II RU28362 do bazolaterální amygdaly bezprostředně po tréninku zvyšuje retenční výkon, zatímco infuze antagonisty typu II RU38486 retenční výkon zhoršuje (Roozendaal a McGaugh 1997). Selektivní léze tohoto jádra blokují zvýšení retence vyvolané systémovými injekcemi dexametazonu po tréninku (Roozendaal a McGaugh 1996). Účinky glukokortikoidů na konsolidaci paměti tedy závisí na funkci bazolaterální amygdaly. Kromě toho noradrenergní skupiny buněk jádra solitárního traktu a locus coeruleus exprimují vysokou hustotu receptorů typu II (Harfstrand et al., 1987). Aktivace těchto receptorů na noradrenergních buněčných skupinách v jádru solitárního traktu po tréninku vyvolává zlepšení paměti (Roozendaal et al., 1999). Jak bylo připomenuto výše, toto jádro se promítá přímo do amygdaly a infuze antagonisty β-adrenoceptorů do bazolaterálního jádra blokuje toto glukokortikoidy indukované posílení paměti (Roozendaal et al., 1999).

Ne všechny látky, které ovlivňují paměť, pravděpodobně působící na úroveň vzrušení, působí prostřednictvím periferních adrenergních mechanismů. Subkutánní injekce ACTH po tréninku ovlivňují pozdější retenční výkon při vyhýbání se. Účinky na paměť jsou závislé na dávce; bezprostředně po tréninku systémové podání středních dávek ACTH zvyšuje a vyšší dávky zhoršují uchovávání paměti v paradigmatu pasivního vyhýbání u potkanů (Gold a van Buskirk 1976). Bylo prokázáno, že interakce ACTH s úrovní stresu spojeného s tréninkem je dosti podobná interakci aminů: jednorázové podání ACTH po tréninku se slabým šokem nohou zvýší retenci a zhorší retenci tréninku se silným šokem nohou (Gold a Zornetzer 1983). Na druhé straně však systémové injekce ACTH nevyvolávají spolehlivé změny plazmatických hladin adrenalinu a noradrenalinu. ACTH tedy neiniciuje adrenomedulární nebo sympatickou aktivitu, která by normálně následovala po footshocku, a tento hormon tedy musí působit jinými (pravděpodobně centrálními) mechanismy (McCarty a Gold, 1981). Cerebroventrikulární podání ACTH buď po tréninku, nebo 1 h před testováním retence zvýšilo nebo narušilo pasivní vyhýbavou reakci u potkanů v závislosti na úrovni dávky a vzrušení (Sahgal et al., 1983).

Podobně se diskutovalo o účincích vazopresinu na učení a paměť v důsledku modulace úrovně emočního vzrušení (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). Původně uváděné výsledky, které ukazovaly, že podávání vazopresinu po tréninku usnadňuje paměťové procesy v závislosti na dávce, byly skutečně prezentovány jako důkaz, že vazopresin zvláštním způsobem zvyšuje mnemotechnickou kapacitu (De Wied et al., 1976). Pozdější výzkumy ukázaly, že tento účinek byl pravděpodobně způsoben modifikací vzrušení. Sahgal et al. (1983) zjistili, že post-triální cerebroventrikulární podání vazopresinu zlepšilo výkon některých potkanů v úkolu pasivního vyhýbání se, zatímco u jiných zhoršilo výkon, a tvrdili, že exogenní vazopresin může zvýšit stav vzrušení potkanů. Vztah mezi hladinou aminů a intenzitou šoku tedy naznačuje, že pokud je zvíře před podáním vazopresinu ve stavu nízkého nabuzení, pak zvýšení nabuzení usnadní výkon. Pokud je však zvíře v optimálním nebo vysokém stavu vzrušení, další zvýšení vzrušení výkon zhorší. Bylo navrženo, že vazopresin se může podílet na výběru stavu vysokého vzrušení nebo na regulaci vzrušení noradrenergním dorzálním svazkem (Sahgal 1984). Konečně oxytocin, další neurosekreční produkt hypotalamo-neurohypofyzárního systému, má zřejmě opačné účinky než vazopresin. Oxytocin zhoršuje výkon pasivního vyhýbání se po systémovém podání po pokusu a tento účinek je dvoufázově závislý na dávce (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Jak je uvedeno v úvodu, v několika pracích není hypotéza o vztahu mezi IUSDEC a stavem emočního vzrušení diskutována ani prezentována. Bylo například zjištěno, že podávání D-cykloserinu (agonisty NMDA) zvyšuje rozpoznávací paměť u opic po systémovém podání před testem (Matsuoka a Aigner 1996) a že γ-L-glutamyl-L-aspartát a D-2-amino-5-fosfonovalerát (oba antagonisté NMDA) po intracerebroventrikulárním podání po tréninku narušují udržení aktivní vyhýbavé reakce u myší (Mathis et al., 1991). Intracerebroventrikulární podání 2-deoxy-D-galaktosy (sloučenina antagonizující fukosylaci glykoproteinů) po tréninku narušuje zachování pasivní vyhýbavé reakce u potkana (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). Systémové podávání nootropu minaprinu před tréninkem zvyšuje u potkanů aktivní vyhýbavou reakci (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). Intracerebroventrikulární podání neuropeptidu PACAP-38 zvyšuje pasivní vyhýbavou reakci u potkana (Sacchetti et al., 2001). Stejná sloučenina vyvolává podobný účinek v závislosti na dávce na excitabilitu preparátu hipokampálního plátku potkana in vitro (Roberto et al., 2001). Intrahipokampální podání nifedipinu (blokátoru Ca++ kanálů ze třídy dihydropyridinů) po tréninku zvyšuje retenci inhibičního vyhýbání se kroku dolů u potkana (Lee a Lin, 1991; Quevedo et al., 1998). Ve všech těchto případech autoři popsali IUSDEC, ale nezabývali se jeho možnými mechanismy. V některých případech bylo toto zjištění vysvětleno prostým předpokladem snížení regulace nebo tolerance. V případě inhibitorů cholinesterázy byla vyslovena hypotéza, že aktivace presynaptických autoreceptorů může hrát roli při snižování aktivity těchto látek (Braida et al., 1998). V jedné z prvních studií bylo uvedeno, že systémové posttrainingové podávání fysostigminu ovlivňuje paměťové zpracování úlohy učení v apetitivním bludišti u potkanů, opět podle trendu IUSDEC (Stratton a Petrinovich, 1963). Podobně bylo zjištěno, že novější inhibitory acetylcholinesterázy (MF201, MF268) antagonizují skopolaminem indukovanou amnézii úloh prostorové paměti u potkanů v nízkých, ale nikoliv ve vysokých dávkách (perorální podání před pokusem) (Braida et al., 1996, 1998), jak bylo zjištěno u jiných cholinergních agonistů a inhibitorů cholinesterázy, které zlepšují výkon při nízkých dávkách, ale při vyšších jsou neúčinné (Flood et al., 1981; Wanibuchi et al., 1994; Waite a Thal 1995).

.