Pembrolizumab

Pembrolizumab vynalezli vědci Gregory Carven, Hans van Eenennaam a John Dulos ve společnosti Organon, poté od roku 2006 spolupracovali s Medical Research Council Technology (která se stala společností LifeArc) na humanizaci protilátky; společnost Schering-Plough získala Organon v roce 2007 a společnost Merck & Co. získala společnost Schering-Plough o dva roky později. Carven, van Eenennaam a Dulos byli v roce 2016 oceněni nadací Intellectual Property Owners Education Foundation jako vynálezci roku.

Vývojový program pro pembrolizumab měl ve společnosti Organon vysokou prioritu, ale ve společnosti Schering a později Merck nízkou. Počátkem roku 2010 společnost Merck ukončila jeho vývoj a začala se připravovat na jeho přelicencování. Později, v roce 2010, vědci ze společnosti Bristol Myers Squibb publikovali v časopise The New England Journal of Medicine článek, který ukazoval, že jejich inhibitor kontrolních bodů ipilimumab (Yervoy) se ukázal jako velmi slibný v léčbě metastazujícího melanomu a že druhý inhibitor kontrolních bodů společnosti Bristol-Myers Squibb, nivolumab (Opdivo), je také slibný. Společnost Merck se v té době příliš nevěnovala ani onkologii, ani imunoterapii, ale pochopila příležitost a rázně zareagovala, program reaktivovala a do konce roku 2010 podala IND. Jako příklad lze uvést Martina Hubera, který byl jedním z mála vedoucích pracovníků společnosti Merck s velkými zkušenostmi s vývojem léků proti rakovině plic, ale byl povýšen do vyššího managementu a na vývoji produktů se již nepodílel. Ze své funkce odstoupil, aby vedl klinický vývoj pembrolizumabu pro rakovinu plic.

Vědci ve společnosti prosazovali vývoj doprovodné diagnostiky a omezení testování léku pouze na pacienty s biomarkery, které ukazují, že budou pravděpodobně reagovat, a získali souhlas vedení. Někteří lidé, včetně akcionářů a analytiků, toto rozhodnutí kritizovali, protože omezilo potenciální velikost trhu s lékem, zatímco jiní tvrdili, že zvýšilo šance na prokázání účinnosti léku a urychlilo klinické zkoušky. (Zkoušky by potřebovaly méně pacientů kvůli pravděpodobnosti větší velikosti účinku). Rychlý postup a snížení rizika neúspěchu byly nezbytné pro dohnání společnosti Bristol-Myers Squibb, která měla před společností Merck přibližně pětiletý náskok. Studie fáze I byla zahájena počátkem roku 2011 a Eric Rubin, který vedl studii melanomu, se zasadil o rozšíření studie, až dosáhla přibližně 1300 osob, a podařilo se mu to prosadit. Jednalo se o největší studii fáze I, která kdy v onkologii proběhla, přičemž pacienti byli zhruba rozděleni mezi melanom a rakovinu plic.

V roce 2013 společnost Merck v tichosti požádala o udělení označení průlomové terapie pro tento lék a získala ho. Tato regulační cesta byla v té době nová a málo známá. Jednou z jejích výhod je, že americký úřad FDA pořádá častější schůzky s vývojáři léků, čímž se snižuje riziko, že vývojáři udělají chybu nebo vznikne nedorozumění mezi očekáváním regulátora a tím, co chtějí vývojáři udělat. Pro společnost Merck se jednalo o první využití tohoto označení a snížení regulatorního rizika bylo jedním z důvodů, proč bylo vedení společnosti ochotno vložit prostředky do vývoje.

V roce 2013 byl název USAN (United States Adopted Name) změněn z lambrolizumabu na pembrolizumab. V tomto roce byly v časopise The New England Journal of Medicine zveřejněny výsledky klinických studií u pokročilého melanomu. Jednalo se o součást rozsáhlé studie fáze I NCT01295827.

Dne 4. září 2014 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pembrolizumab v rámci programu zrychleného vývoje. Je schválen k použití po léčbě ipilimumabem nebo po léčbě ipilimumabem a inhibitorem BRAF u pacientů s pokročilým melanomem, kteří nesou mutaci BRAF.

V roce 2015 byly na trhu jediné léky cílené na PD-1/PD-L1, a to pembrolizumab a nivolumab, přičemž o klinickém vývoji v této skupině léků informoval deník The New York Times.

V dubnu 2016 společnost Merck požádala o schválení prodeje tohoto léku v Japonsku a podepsala dohodu se společností Taiho Pharmaceutical o jeho společné propagaci v této zemi.

V červenci 2015 získal pembrolizumab povolení k uvedení na trh v Evropě.

Dne 2. října 2015 schválila americká FDA pembrolizumab k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů, jejichž nádory exprimují PD-L1 a u nichž selhala léčba jinými chemoterapeutiky.

V červenci 2016 americký úřad FDA přijal k prioritnímu posouzení žádost o léčbu recidivujícího nebo metastazujícího dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (HNSCC) po chemoterapii na bázi platiny. V srpnu téhož roku udělil urychlené schválení pembrolizumabu jako léčby pacientů s rekurentním nebo metastazujícím (HNSCC) („bez ohledu na barvení PD-L1“) po progresi na chemoterapii založené na platině, a to na základě objektivní míry odpovědi (ORR) ve studii fáze Ib KEYNOTE-012. Úplné schválení záviselo na výsledcích studie fáze III KEYNOTE-040 (NCT02252042), která probíhala do ledna 2017.

V květnu 2017 získal pembrolizumab od amerického úřadu FDA zrychlené schválení pro použití u jakéhokoli neresekovatelného nebo metastazujícího solidního nádoru s deficitem DNA mismatch repair nebo se stavem vysoké mikrosatelitní nestability (nebo v případě karcinomu tlustého střeva u nádorů, které progredovaly po chemoterapii). Toto schválení bylo prvním případem, kdy úřad FDA schválil uvedení léku na trh pouze na základě přítomnosti genetické mutace, bez omezení na místo vzniku nádoru nebo druh tkáně, ve které vznikl. Schválení bylo založeno na klinické studii 149 pacientů s rakovinou s vysokou nestabilitou mikrosatelitů nebo s deficiencí mismatch repair, kteří byli zařazeni do jedné z pěti jednoramenných studií. Devadesát pacientů mělo kolorektální karcinom a 59 pacientů mělo jeden ze 14 dalších typů rakoviny. Míra objektivní odpovědi u všech pacientů byla 39,6 %. Míra odpovědi byla podobná u všech typů nádorů, včetně 36 % u kolorektálního karcinomu a 46 % u ostatních typů nádorů. Pozoruhodné je, že 11 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi a zbytek částečné odpovědi. U 78 % respondentů trvaly odpovědi nejméně šest měsíců. Vzhledem k tomu, že klinická studie byla poměrně malá, je společnost Merck povinna provést další postmarketingové studie, aby zajistila platnost výsledků. Pembrolizumabu bylo v říjnu 2017 uděleno označení léku pro vzácná onemocnění pro SCLC.

V červnu 2018 americký úřad FDA schválil pembrolizumab k použití jak u pokročilého karcinomu děložního hrdla pro PD-L1 pozitivní pacienty, tak k léčbě dospělých a dětských pacientů s refrakterním primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem (PMBCL) nebo u pacientů, kteří relabovali po dvou nebo více předchozích liniích léčby.

V srpnu 2018 americký úřad FDA aktualizoval preskripční informace pro pembrolizumab atezolizumab tak, aby vyžadovaly použití doprovodného diagnostického testu schváleného FDA ke stanovení hladin PD-L1 v nádorové tkáni pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří jsou nevhodní pro léčbu cisplatinou. Dne 16. srpna 2018 schválila FDA test Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) jako doprovodný diagnostický test k výběru pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří jsou nevhodní pro léčbu pembrolizumabem cisplatinou. Test 22C3 určuje expresi PD-L1 pomocí kombinovaného pozitivního skóre (CPS), které hodnotí barvení PD-L1 v nádorových a imunitních buňkách. Od srpna 2018 je pembrolizumab indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří nejsou způsobilí k chemoterapii obsahující cisplatinu a jejichž nádory exprimují PD-L1 podle testu schváleného FDA, nebo u pacientů, kteří nejsou způsobilí k žádné chemoterapii obsahující platinu bez ohledu na stav PD-L1.

V listopadu 2018 americký úřad FDA udělil pembrolizumabu urychlené schválení pro pacienty s hepatocelulárním karcinomem (HCC), kteří byli dříve léčeni sorafenibem.

V únoru 2019 americký úřad FDA schválil pembrolizumab pro adjuvantní léčbu pacientů s melanomem s postižením lymfatických uzlin po kompletní resekci. Úřad FDA udělil žádosti označení léku sirotka.

V červnu 2019 udělil americký úřad FDA zrychlené schválení pembrolizumabu pro pacienty s metastazujícím malobuněčným karcinomem plic (SCLC) s progresí onemocnění při nebo po chemoterapii na bázi platiny a alespoň jedné další předchozí linii léčby a úřad FDA schválil pembrolizumab pro první linii léčby pacientů s metastazujícím nebo neresekovatelným rekurentním spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (HNSCC). Pembrolizumab byl schválen pro použití v kombinaci s platinou a fluorouracilem (FU) pro všechny pacienty a jako samostatná látka pro pacienty, jejichž nádory exprimují PD-L1 (kombinované pozitivní skóre ≥ 1) podle testu schváleného FDA. Úřad FDA rovněž rozšířil zamýšlené použití soupravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx o použití jako doprovodného diagnostického prostředku pro výběr pacientů s HNSCC k léčbě pembrolizumabem jako jedinou látkou.

V červenci 2019 schválila FDA pembrolizumab pro pacienty s recidivujícím, lokálně pokročilým nebo metastazujícím dlaždicobuněčným karcinomem jícnu (ESCC), jejichž nádory exprimují PD-L1 (kombinované pozitivní skóre ≥ 10), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, s progresí onemocnění po jedné nebo více předchozích liniích systémové léčby. Úřad FDA rovněž schválil nové použití soupravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx jako doprovodného diagnostického prostředku pro výběr pacientů pro výše uvedenou indikaci.

V červnu 2020 schválil americký úřad FDA pembrolizumab jako monoterapii pro léčbu dospělých a dětských pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s vysokou mutační zátěží (TMB-H), jak bylo stanoveno testem schváleným úřadem FDA, u nichž došlo k progresi po předchozí léčbě a kteří nemají uspokojivé alternativní možnosti léčby.

.