Neonatální hyperbilirubinémie

Definice

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Více než 80 % novorozenců vykazuje v prvních dnech života žloutenku, klinický příznak hyperbilirubinémie. Hyperbilirubinémie může být při nízkých hladinách benigní, ale při vyšších hladinách je škodlivá pro mozek. Všichni novorozenci budou mít sérovou hladinu bilirubinu vyšší, než je norma pro dospělé, ale úroveň hyperbilirubinémie vyžadující léčbu je určena věkem v hodinách a rizikovými faktory pro vznik závažné žloutenky.

Fyziologie

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Biochem J. 1981 Apr 15;196(1):257-60.
• Current Paediatrics. 2006; 16; 70-74.
• J Pediatr. 1985 Nov;107(5):786-90.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Bilirubin je produkt rozkladu červených krvinek, konkrétně rozkladu hemu. Bilirubin v tomto stavu není rozpustný ve vodě a musí se ve vodě rozpustným stát, aby mohl být vyloučen žlučí. Bilirubin se váže s albuminem a poté je v játrech konjugován enzymem uridin difosfoglukonurát (UDP) glukuronyltransferázou.

Několik faktorů specifických pro fyziologii novorozence přispívá k fyziologické hyperbilirubinémii:

• Zvýšená produkce: Fetální erytrocyty mají vyšší rychlost obratu; na kilogram produkují novorozenci dvojnásobek denního množství bilirubinu dospělých.
• Snížená clearance: Novorozenci mají relativně nízkou aktivitu UDP-glukuronyltransferázy (zvyšuje se přibližně do 14. týdne). V prvních dnech mají také pomalou střevní motilitu, jak se zavádí krmení, a to zvyšuje malé množství zpětného vychytávání bilirubinu enterohepatálním oběhem.

Etiologie a patofyziologie patologické hyperbilirubinémie

Příčiny patologické hyperbilirubinémie lze klasifikovat jako způsobené (1) zvýšenou zátěží bilirubinem (tj, prehepatální; buď hemolytické, nebo nehemolytické procesy), (2) porucha konjugace bilirubinu (tj. hepatální) nebo (3) porucha vylučování bilirubinu (tj. posthepatální).

1) Zvýšená nálož bilirubinu – hemolytická

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Am Soc Hematology. 1959. June 16; 14: 399-408.
• Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Mar;96(2):F84-5. (Rh nemoc)
• J Pediatr. 1979 Sep;95(3):447-9. (ABO hemolytická choroba)
• Lancet. 2008 Oct 18;372(9647):1411-26. (Hereditární sférocytóza)
• N Engl J Med. 2001 Feb 22;344(8):581-90.
• Mol Aspects Med. 1996 Apr;17(2):143-70. (Enzymové defekty)
• Pediatr Emerg Care. 2011 Sep;27(9):884-9.

Hemolýza, ať už imunitními nebo neimunitními mechanismy, má za následek větší množství bilirubinu, než je schopna udržet jaterní konjugace. V takovém případě jsou hladiny celkového a nekonjugovaného bilirubinu zvýšené, ale hladiny konjugovaného bilirubinu zůstávají normální. V důsledku nadměrného rozpadu červených krvinek může být hladina hemoglobinu nízká nebo normální a počet retikulocytů (nezralých erytrocytů) může být zvýšený. Při imunitně zprostředkované hemolýze je Coombsův test pozitivní. Mezi důležité příčiny hemolýzy u novorozenců patří:

• Imunitně zprostředkovaná hemolýza:
  • Inkompatibilita Rh faktoru: Rh je antigen, který se nachází pouze na červených krvinkách. Většina žen je Rh pozitivní, avšak v některých populacích je vyšší výskyt Rh negativních žen (např. u Basků 30-35 %, u bělochů 15 %, u Afroameričanů 8 %). Pokud Rh-negativní žena nosí Rh-pozitivní plod, mohou se u ní vyvinout protilátky proti Rh antigenu na červených krvinkách plodu, které se během těhotenství příležitostně nebo během porodu dostanou do mateřského oběhu. Tyto mateřské anti-Rh protilátky procházejí placentou a vyvolávají lýzu červených krvinek plodu in utero a/nebo postnatálně. Při použití imunoglobulinu Rho(D) se riziko senzibilizace matky (tvorby protilátek) podstatně snižuje. In utero může senzibilizace na Rh vést k hydropsu plodu.
  • ABO inkompatibilita: Stejně jako Rh, i A a B jsou dva hlavní membránové antigeny erytrocytů. Pokud matka nosí plod, jehož erytrocyty nesou antigen, který je jejímu imunitnímu systému cizí (např. pokud má matka krevní skupinu O , a plod A, B nebo AB), mohou se u ní vytvořit protilátky proti těmto antigenům, které projdou placentou. Hemolýza způsobená těmito protilátkami není obecně problematická in utero, ale může způsobit významnou hyperbilirubinémii v novorozeneckém období.
• Defekty enzymů RBC:
  • Deficit G6PD: Deficit G6PD je způsoben poruchou tvorby RBC: Je to enzymopatie vázaná na chromozom X, která je způsobena nedostatkem enzymu při tvorbě NADPH. Tento defekt způsobuje, že RBC jsou náchylnější k lýze při oxidačním stresu.
  • Deficit pyruvátkinázy: Deficit tohoto enzymu zabraňuje tvorbě ATP, což způsobuje buněčnou smrt a hemolýzu.
• Defekty membrán RBC: U hereditární sférocytózy a eliptocytózy slezina rozpozná tyto RBC jako abnormální, a proto deformované buňky zničí.
• Hemoglobinopatie:

2) Zvýšená zátěž bilirubinem – nehemolytická

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Žloutenka z mateřského mléka)
• J Pediatr. 1982 Oct;101(4):594-9. (Polycytemie)

Nehemolytické příčiny jsou různé a zahrnují rozpad extravaskulární krve, polycytemii a přehnaný enterohepatální oběh. U nehemolytických procesů se očekává normální počet retikulocytů a normální nebo zvýšená hladina hemoglobinu. Výjimkou je velký objem extravazované krve, kde lze pozorovat zvýšený počet retikulocytů a snížený obsah hemoglobinu.

• Extravazovaná krev: Příkladem může být rozsáhlá modřina po porodu, cefalohematom nebo subgaleální hematom nebo spolknutá krev.
• Polycytemie: Je definována jako hematokrit (objemové procento RBC v krvi) vyšší než 65 %. Z mnoha etiologií jsou nejčastější transfuze erytrocytů (transfuze plodu a matky, opožděný pupečník nebo transfuze dvojčat) a zvýšená intrauterinní erytropoéza obvykle způsobená placentární insuficiencí a/nebo chronickou intrauterinní hypoxií (např. v důsledku preeklampsie nebo velké spotřeby cigaret matkou).
• Přehnaná enterohepatální cirkulace:

3) Snížená/porušená konjugace bilirubinu

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Žloutenka z mateřského mléka)
• Lancet. 1986 Mar 22;1(8482):644-6. (Breast milk jaundice)
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (Alternativní odkaz)
• Pediatr Rev. 2006 Dec;27(12):443-54.
• N Engl J Med. 1995 Nov 2;333(18):1171-5. (9792). (Gilbertův syndrom)
• J Perinat Med. 2002;30(2):166-9. (Gilbertův syndrom)

• Fyziologická hyperbilirubinémie: K tomuto normálnímu procesu dochází, když novorozenecká játra nejsou schopna konjugovat množství produkovaného bilirubinu. Hladina celkového bilirubinu obvykle dosahuje vrcholu 3. den života s hodnotami 86-103 umol/l a poté během prvního týdne pomalu klesá.
• Crigler-Najjarův syndrom typu 1 a 2: Tyto vzácné syndromy jsou způsobeny autozomálně recesivními mutacemi, které vedou k celkovému deficitu UDP-glukoronyltransferázy (typ 1) nebo k výrazně snížené aktivitě (typ 2).
• Gilbertův syndrom: Gilbertův syndrom je způsoben pouze mírně sníženou aktivitou UDP-glukoronyltransferázy, je benigní a může se projevit pouze jemnou žloutenkou v období nemoci nebo stresu a může zhoršit novorozeneckou žloutenku.
• Vrozená hypotyreóza: Hypotyreóza způsobuje sníženou rychlost konjugace bilirubinu, zpomaluje motilitu střev a zhoršuje krmení, což přispívá ke vzniku žloutenky.
• Žloutenka při kojení: Kojenci, kteří jsou kojeni, dostávají v prvních dnech života jen malé množství mleziva, což vede k dehydrataci a zvýšenému vychytávání konjugovaného bilirubinu ze střev, což obojí zhoršuje hyperbilirubinémii. Kojené děti obvykle do 3. dne života ztratí 6-8 % své porodní hmotnosti.
  • Kojené děti jsou vystaveny vyššímu riziku vzniku hyperbilirubinémie ve srovnání s těmi, které jsou krmeny umělou výživou, nicméně prokázané výhody kojení podstatně převažují nad riziky hyperbilirubinémie, a proto by měly pokračovat, pokud je to možné.
• Žloutenka z mateřského mléka: Od kojenecké žloutenky se liší žloutenka z mateřského mléka, která vzniká ve druhém týdnu života, trvá déle než fyziologická žloutenka a nemá žádnou jinou zjistitelnou příčinu. Patofyziologie není dobře známa, ale předpokládá se, že látky v mateřském mléce, jako jsou beta-glukuronidázy a neesterifikované mastné kyseliny, mohou inhibovat normální metabolismus bilirubinu (např.např. prostřednictvím nekonjugace a reabsorpce konjugovaného bilirubinu vylučovaného do žluči).

4) Zhoršené vylučování bilirubinu

• Scand J Surg. 2011;100(1):49-53. (Biliární atrézie)
• World J Gastroenterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-26. (Cholestasis)
• Pediatr Rev. 2011 Aug;32(8):341-9.

Anatomické abnormality nebo chorobné procesy, které brání normálnímu vylučování bilirubinu do žluči, mohou způsobit konjugovanou hyperbilirubinémii, definovanou jako >17 umol/l, pokud je celkový obsah 85.6umol/L nebo méně, nebo konjugovanou složku >20 % celkové, pokud je celková vyšší než 85,6umol/L.

• Biliární obstrukce (biliární atrézie, žlučové kameny, neoplazie, abnormality žlučových cest): Biliární atrézie je nejčastější příčinou obstrukce žlučových cest u novorozenců, představuje 40-50 % případů. Může být vrozená (~15-20 %) a je spojena s dalšími anomáliemi. Získaná forma je častější a patofyziologie není zcela objasněna. Jednou z hypotéz je přítomnost zánětlivé reakce po narození, která postihuje intra- a extrahepatální žlučovody s pozánětlivým jizvením a obliterací kanálků. Kojenci s atrézií žlučových cest vyžadují Kasaiův zákrok (portoenterostomii). Jedna třetina pacientů bude nakonec vyžadovat transplantaci jater. Mezi abnormality žlučových cest patří Alagillův syndrom, Caroliho syndrom, choledochální cysta a další vzácné jednotky.
• Infekce: Sepse, meningitida, infekce TORCH a další mohou způsobit poškození jater. Porucha funkce jater narušuje normální tok žluči z hepatocytů přes žlučový strom do duodena (tj. cholestáza). Cytomegalovirus (CMV) je jednou z nejčastějších infekčních příčin novorozenecké cholestázy.
• Chromozomální abnormality (včetně Turnerova syndromu, trizomie 18, trizomie 21): Některé chromozomální abnormality jsou spojeny s nedostatkem intrahepatálních žlučových cest, což vede k cholestáze. Cholestáza snižuje průtok a vylučování žluči a umožňuje zpětné vstřebávání konjugovaného bilirubinu do krevního oběhu.
• Metabolické poruchy: Dlouhý seznam vrozených metabolických chyb může způsobit cholestázu.

Prezentace

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 2013 Dec;40(4):679-88.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Feb;20(1):6-13.

Nejvýraznějšími příznaky hyperbilirubinémie jsou žloutenka a sklerotický ikterus. Žloutenkou se rozumí zežloutnutí kůže, které lze pozorovat blanitováním kůže digitálním tlakem. To by mělo být provedeno centrálně a na více úrovních, protože žloutenka se vyvíjí cefalokaudálně. Byly pozorovány zhruba následující sérové hladiny, které korelují s klinickými nálezy:

• 34-51 umol/l – sklerální ikterus
• 68-86 umol/l – žloutenka na obličeji
• 258 umol/l – žloutenka od obličeje k pupku, horní část hrudníku 171 umol/l, břicho 205 umol/L
• 340 umol/L – žloutenka od hlavy k patě (dlaně a chodidla >257umol/L)

Naproti tomu hodnocení žloutenky podle vzhledu kůže je nepřesné, zejména u kojenců tmavší pleti, a pro posouzení hyperbilirubinemie by měl být změřen sérový bilirubin.

Kojenci nemají příznaky mírné hyperbilirubinémie, ale při vyšších hladinách se objevují známky a příznaky toxicity, které souvisejí se stupněm postižení centrálního nervového systému (CNS). Albumin váže nekonjugovaný bilirubin v krvi a vysoké hladiny překračují nosičskou kapacitu albuminu. Nevázaný nekonjugovaný bilirubin je rozpustný v tucích, prochází hematoencefalickou bariérou a poškozuje neurony. Přednostně jsou postižena bazální ganglia, ale mohou být postiženy i lebeční nervy, centrální a periferní sluchové a zrakové dráhy, hipokampus, diencefalon, subthalamická jádra, střední mozek a mozeček. Toxicita CNS má akutní a chronickou fázi.

Akutní bilirubinová encefalopatie (ABE) se rozvíjí v době těžké hyperbilirubinémie. V časných stadiích ABE se u kojenců projevuje ospalost, mírná hypotonie a špatné sání. Ozývá se vysoký pláč. Neléčený stav může přejít v hluboký stupor nebo kóma, záchvaty, apnoe a zvýšený tonus (retrocollis-opistotonus ).

Kernicterus označuje dlouhodobé účinky toxicity bilirubinu. Tento termín byl původně používán k popisu histologického nálezu zbarvení bazálních ganglií bilirubinem, který se obvykle vyskytuje při hladinách celkového bilirubinu 425-510umol/l, ale nyní se používá také jako synonymum pro chronickou bilirubinovou encefalopatii. Mezi příznaky kernikteru patří dystonie, choreoathetoidní mozková obrna, abnormality pohledu a senzorineurální ztráta sluchu. Ty se obvykle rozvinou během prvního roku po narození. Šetření kognitivních funkcí je velmi diskutované.

Tabulka 1: Mechanismus projevujících se příznaků a symptomů na základě procesu onemocnění

Diagnostika

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (Alternativní odkaz)

Jak je uvedeno výše v části „Prezentace“, klinické příznaky žloutenky nejsou spolehlivým měřítkem hladiny bilirubinu z důvodu rozdílů v barvě kůže, zpoždění při ukládání v kůži a variability mezi pozorovateli. Místo klinického hodnocení by měly být hodnoceny laboratorní hodnoty.

• Přesnější informace než klinické hodnocení poskytuje měření bilirubinu na kůži. Provádí se pomocí přístroje (např. Konica Minolta Drager Air-Shields JM-103 nebo BiliChek), který měří množství žlutého zbarvení v podkožní tkáni a převádí ho na odhad celkové hladiny bilirubinu v séru. Jedná se o neinvazivní test, který lze provést u lůžka pacienta, a může tak být užitečným screeningovým nástrojem pro určení, zda je nutné měření sérové hladiny. Většina kanadských center však tuto metodu nepoužívá; může být nespolehlivá po fototerapii nebo při změnách barvy či tloušťky kůže.
• Měření celkového sérového bilirubinu (TSB) je nejlepší metodou v předpovědi závažné hyperbilirubinémie. Měly by být změřeny časově, vyneseny do grafu a analyzovány na nomogramu založeném na gestačním věku dítěte a rizikových faktorech pro rozvoj těžké hyperbilirubinémie (obrázky 1 a 2).
• TSB lze měřit také v pupečníkové krvi, která by měla být zaslána k vyhodnocení při porodu, pokud matka nebyla vyšetřena na krevní skupiny ABO a Rh.

Vyšetření

První měření sérového bilirubinu by mělo proběhnout mezi 24.-72. hodinou života nebo dříve, pokud je pozorována viditelná žloutenka. Tato počáteční hodnota screeningu je zakreslena do prediktivního nomogramu, který určuje riziko a specifikuje doporučená opatření na základě tohoto rizikového pásma, gestačního věku a všech rizikových faktorů pro vznik závažné žloutenky (obrázek 1). Doporučená opatření zahrnují stupeň potřebného sledování a případy, kdy je vhodné opakování sérové hladiny.

Sérový bilirubin je poté vynesen na nomogram pro zahájení fototerapie (obrázek 2), který je rovněž stratifikován podle rizika. Na tomto nomogramu závisí práh léčby na gestačním věku a rizikových faktorech. Kojenci s vyšším rizikem vzniku závažné hyperbilirubinémie jsou léčeni při nižších hladinách bilirubinu.

Červené praporky pro patologickou žloutenku

• Žloutenka v prvních 24 hodinách
• Rychle stoupající koncentrace celkového bilirubinu (>86umol/l/den)

.

• Mladší gestační věk
• Předchozí sourozenec se žloutenkou
• Významné modřiny
• Žloutenka přetrvávající déle než 23 týdny
• Východoasijské etnikum

Z těchto rizikových faktorů, předchozí sourozenci s těžkou hyperbilirubinémií má nejvyšší poměr šancí.

U kojence, u kterého se objeví žloutenka, by měl být změřen celkový a konjugovaný bilirubin prostřednictvím vzorku kapilární nebo venózní krve. Často se také provádí kompletní krevní obraz (CBC) ke zhodnocení hematokritu a hemoglobinu. Měla by být odebrána podrobná anamnéza včetně rodinné, předporodní a porodní anamnézy a provedeno důkladné fyzikální vyšetření. Tyto informace dohromady pomáhají formulovat diferenciální diagnózu, na které jsou založena případná další vyšetření.

Další vyšetření hyperbilirubinémie může zahrnovat:

• Testování krevní skupiny a přímé Coombsovo vyšetření u dětí, u kterých je riziko Rh nebo ABO izoimunizace.
• Vyšetření na sepsi, vrozené infekce
• Vyšetření na metabolické poruchy
• Vyšetření štítné žlázy
• Krvní nátěr na morfologii buněk, pokud anamnéza naznačuje vadu červených krvinek
• Hemoglobin. elektroforézu lze zvážit k vyšetření hemoglobinopatie
• Vyšetření G6PD lze zvážit, pokud etnická příslušnost nebo rodinná anamnéza dává zvýšené riziko deficitu G6PD (ačkoli X-recesivně vázaná porucha, heterozygotky mohou mít ~50 % červených krvinek deficientních v důsledku náhodné inaktivace chromozomu X).

Nález konjugované hyperbilirubinémie je vždy patologický a doporučuje se odeslání na dětskou gastroenterologii +/- chirurgii k odbornému vyšetření možné etiologie.

Léčba

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatrics. 2011 Apr;127(4):680-6. (IVIG)
• Pediatrics. 2004 Jul;114(1):e130-53.
• Pediatrics. 1985 Feb;75(2 Pt 2):393-400. (Fototerapie)

Léčba závisí na závažnosti hyperbilirubinémie, její etiologii a riziku vzniku závažných neurologických komplikací.

Fototerapie

Základem léčby hyperbilirubinémie je fototerapie. Fototerapie během prvních 24-36 hodin života účinně snižuje počet výměnných transfuzí (viz níže) a zabraňuje progresi do těžké hyperbilirubinémie u kojenců se středně zvýšenou hladinou.

Mechanismus: Fototerapie zahrnuje vystavení kůže modrým vlnovým délkám světla. Při této frekvenci světlo vyvolává konformační změnu v tucích rozpustného nekonjugovaného bilirubinu uloženého v kůži a podkožních tkáních, čímž se stává rozpustným ve vodě. Tato forma bilirubinu pak může být vyloučena žlučí a močí, aniž by musela být konjugována hepatocyty.

Indikace pro zahájení a ukončení léčby: Fototerapie se zahajuje na základě individuálního rizika vzniku závažné hyperbilirubinémie. U kojenců s nízkým rizikem je hranice pro zahájení fototerapie při hodnotě celkového bilirubinu v séru nad 95. percentilem (viz obrázek 2, nomogram vydaný Kanadskou pediatrickou společností). Léčba by měla být ukončena, jakmile je celkový bilirubin pod prahovou hodnotou pro léčbu.

Fototerapie je obvykle schopna snížit bilirubin o 17-34 umol/l během 4-6 hodin. Pokud hladina nadále stoupá, aniž by došlo ke zlepšení při intenzivní fototerapii (definované jako nejméně 30 µW/cm2 na nm měřeno na kůži dítěte pod středem fototerapie, ve srovnání s nižší intenzitou konvenční fototerapie), může být indikována výměnná transfuze (viz níže). V takovém případě je indikován převoz na jednotku intenzivní péče pro novorozence III. stupně.

• Fototerapie je obecně poměrně bezpečná a komplikace jsou velmi vzácné, ale zahrnují popáleniny, poškození sítnice, termoregulační nestabilitu, řídkou stolici, dehydrataci, kožní vyrážku a opálení kůže.
• Fototerapie by se neměla používat u kojenců s konjugovanou hyperbilirubinémií, protože problémem je vylučování, nikoli konjugace. V těchto případech se vyskytuje „syndrom bronzového dítěte“.

Výměnná transfuze

Při výměnné transfuzi se odebere alikvotní část krve kojence a přelije se stejné množství plné krve dárce. Cílem tohoto procesu je odstranit bilirubin v séru a částečně hemolyzované a protilátkami obalené červené krvinky. Tato léčba se zvažuje u kojenců s koncentrací celkového bilirubinu mezi 375 umol/l a 425 umol/l, bez odpovědi na intenzivní fototerapii, v přítomnosti těžké anémie nebo hemolytického onemocnění nebo rychlého vzestupu celkového bilirubinu (> 17umol/l za méně než 6 hodin). Viz obrázek 3, nomogram pro léčbu výměnnou transfuzí.

• Všechny děti, u kterých se objeví příznaky a známky ABE, by měly okamžitě dostat výměnnou transfuzi.
• Před výměnnou transfuzí by měla být dokončena další vyšetření (jak je uvedeno výše v části „Diagnostika“), protože veškeré krevní testy na metabolické stavy, chromozomální analýzu atd. nebudou po transfuzi platné.
• Výměnná transfuze je spojena s významnou morbiditou. Mezi komplikace patří vzduchová embolie, vazospazmus, infarkt, infekce a smrt.

Farmakologické intervence

Intravenózní imunoglobulin G (IVIG) lze použít u Rh a ABO hemolytických onemocnění a bylo prokázáno, že významně snižuje potřebu výměnné transfuze. Může se na tom podílet více mechanismů, ale hlavním z nich je kompetitivní inhibice protilátek vyvolávajících hemolýzu.

V současné době neexistují žádné další farmakologické intervence, u kterých by bylo prokázáno, že zlepšují hyperbilirubinémii a snižují progresi do výměnné transfuze a/nebo ABE.

Ostatní

Mělo by se pokračovat v kojení, v případě potřeby s podporou laktace. Přerušení kojení, navzdory jeho potenciálnímu zhoršení hyperbilirubinémie, není spojeno s nepříznivými výsledky. Přerušení kojení je však spojeno s výrazně sníženou mírou pokračování v kojení po 1 měsíci.

Pouze kojenci, u kterých je vyšší riziko, že budou potřebovat výměnnou transfuzi, by měli dostávat doplňkové tekutiny, a to buď perorálně (formule), nebo intravenózně (D10W)

.