Nákladová efektivita anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu v Brazílii

ARTIGO ORIGINAL

Nákladová efektivita anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem, v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu v Brazílii

Custo-efetividade do anastrozol em comparação com tamoxifeno no tratamento adjuvante do câncer de mama precoce no Brasil

Marcelo FonsecaI, *; Gabriela T B AraújoII; Everardo D. SaadIII

IMestrado – Gerente Médico e Operacional do Núcleo de Gestão de Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP
IIDiretora administrativa Axia.Bio Consultoria Econômica, São Paulo, SP
IIIMédico e diretor da Dendrix Ltda, São Paulo, SP

SUMMARY

CÍL: Rakovina prsu, hlavní typ rakoviny v mnoha rozvojových zemích, je v Brazílii nejčastějším nekutánním nádorem. Hormonální terapie je standardem péče v adjuvantní léčbě časného stadia onemocnění s pozitivními hormonálními receptory a u žen po menopauze je možné použít jak tamoxifen, tak inhibitory aromatázy třetí generace. Srovnatelná nákladová efektivita různých léčebných strategií je ve společnostech, které se potýkají s omezenými zdroji, značně zajímavá.
Metody: Ve snaze porovnat nákladovou efektivitu počáteční léčby tamoxifenem nebo anastrozolem byly analyzovány medicínské a ekonomické výsledky u hypotetické kohorty 64letých postmenopauzálních žen s ohledem na brazilský systém zdravotní péče v roce 2005, primární perspektivu soukromého sektoru a celoživotní horizont. K odhadu nákladů a účinnosti obou předléčebných strategií byly použity údaje ze studie ATAC, Markovovo modelování, modifikovaný Delphi panel a mikrokalkulování (v brazilských rupiích).
Výsledky: Model odhadl zisk 0,55 diskontovaných let života pro pacientky užívající anastrozol ve srovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem. Při přírůstkových nákladech 15 141,15 R$ model odhadl, že nákladová efektivita anastrozolu ve vztahu k tamoxifenu činí 27 326,80 R$. Simulace Monte Carlo ukázaly, že přibližně 50 % případů se dostalo pod hranici 29 229,00 R$ za získaný rok života, kterou pro Brazílii doporučuje Světová zdravotnická organizace.
Závěr: Byl učiněn závěr, že upfront anastrozol je nákladově efektivní variantou ve srovnání s tamoxifenem v adjuvantní léčbě postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory.

Klíčová slova: „anastrozol“: Inhibitory aromatázy. Anastrozol. Novotvary prsu. Analýza nákladů a přínosů. Technika Delphi. Markovovy řetězce. Tamoxifen.

RESUMO

OBJETIVO: O câncer de mama, o mais comum em vários países desenvolvidos, é o tumor não cutâneo mais frequente no Brasil. Hormonální terapie je standardní adjuvantní léčbou u časných stadií onemocnění s pozitivními hormonálními receptory a tamoxifen a inhibitory aromatázy třetí generace jsou možností pro ženy po menopauze. Srovnání nákladové efektivity různých léčebných postupů je ve společnostech s omezenými zdroji velmi zajímavé.
Metody: Abychom porovnali nákladovou efektivitu léčby tamoxifenem nebo anastrozolem, analyzovali jsme lékařské a ekonomické výsledky u hypotetické kohorty žen ve věku 64 let s ohledem na brazilský systém zdravotní péče v roce 2005 z pohledu soukromého sektoru a celoživotního časového horizontu. K odhadu nákladů a efektivity obou strategií jsme použili údaje ze studie ATAC, Markovův model, modifikovaný Delphi panel a mikrokalkulování (v reálných R$).
Výsledky: Model odhadl zisk 0,55 diskontovaných let života pro pacientky užívající anastrozol ve srovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem. Při mezních nákladech 15 141,15 R$ model odhadl, že nákladová efektivita anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem činí 27 326,80 R$. Simulace Monte Carlo ukázaly, že přibližně 50 % případů bylo pod hranicí 29 229,00 R$ za získaný rok života, kterou pro Brazílii doporučuje Světová zdravotnická organizace.
Závěr: Došli jsme k závěru, že anastrozol je ve srovnání s tamoxifenem nákladově efektivní možností adjuvantní léčby časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory.

Jednotlivé: Inhibitory aromatázy. Anastrozol. Novotvary prsu. Hodnocení nákladové efektivity. technika Delphi. Markovovy řetězce. Tamoxifen.

ÚVOD

Karcinom prsu je nejčastějším nekutánním typem nádoru v Brazílii, kde každoročně vzniká přibližně 50 000 nových případů1. Je také hlavním typem rakoviny v mnoha dalších rozvojových zemích a je považována za problém veřejného zdraví2. Nedávná zpráva naznačuje, že výskyt rakoviny prsu v USA klesá3 , což je však nepravděpodobné v rozvojových zemích, kde přijetí západní stravy a stále častější používání mamografie podporuje výskyt nebo míru odhalení tohoto onemocnění4.

Nádory prsu exprimují hormonální receptory přibližně u 75 % pacientek diagnostikovaných po menopauze5,6 . Tyto ženy představují přibližně tři čtvrtiny pacientek s karcinomem prsu při stanovení diagnózy7. Hormonální léčba je v těchto případech považována za standard péče v adjuvantní léčbě časného stadia onemocnění. Již téměř dvě desetiletí je antiestrogen tamoxifen považován za standardní hormonální léčbu v adjuvantní léčbě postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu8. V nedávné době inhibitory aromatázy třetí generace, včetně anastrozolu, exemestanu a letrozolu, zlepšily míru přežití bez onemocnění ve srovnání s pětiletou léčbou tamoxifenem9.

Předběžné užívání anastrozolu po dobu 5 let bylo schváleno v USA v roce 2002 na základě výsledků studie Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)10 . Ve studii ATAC přinesl anastrozol statisticky významné delší přežití bez známek onemocnění ve srovnání s tamoxifenem nebo kombinací obou látek. Kromě toho anastrozol významně snížil výskyt kontralaterálního karcinomu prsu. Při mediánu sledování 68 měsíců bylo relativní snížení rizika recidivy, nového primárního karcinomu prsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny způsobené anastrozolem ve srovnání s tamoxifenem u pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory 17 %; ve stejné skupině bylo relativní snížení rizika recidivy nebo nového primárního karcinomu prsu 26 %11.

Vzhledem k superioritě počáteční léčby inhibitorem aromatázy ve srovnání s tamoxifenem10,12 je nákladová efektivita těchto dvou látek zajímavá zejména ve společnostech s omezenými zdroji. V této studii jsme se snažili stanovit nákladovou efektivitu anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem při adjuvantní léčbě postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu v Brazílii. Kromě toho bylo provedeno také měření z hlediska získaných let života při použití anastrozolu.

METODY

Vývoj modelu

Použili jsme hypotetickou kohortu 64letých postmenopauzálních žen podstupujících definitivní operaci pro lokální léčbu časného karcinomu prsu. Předpokládalo se, že tyto hypotetické pacientky jsou podobné pacientkám ze studie ATAC. Prostředím studie je brazilský systém zdravotní péče v roce 2005, přičemž primární perspektivou je soukromý sektor zdravotní péče (pojišťovny, plány zdravotní péče, organizace pro udržování zdraví a zdravotnická družstva) a uvažován je celoživotní horizont. Údaje jsme získali z lékařské literatury, včetně studie ATAC10, 11 , oficiálních zveřejněných cen léků13, zákroků14 a nemocničního materiálu15 v Brazílii a národních populačních statistik16. Informace o místních modelech péče o pacienty s karcinomem prsu, komplikacích a nákladech byly získány pomocí modifikovaného panelu Delphi, což je metoda běžně používaná ve farmakoekonomických studiích17.

Byl vytvořen Markovův model odrážející přirozený průběh rakoviny prsu po potenciálně kurativní lokální operaci. Markovovy modely se používají k zobrazení možných přechodů pacientů z jednoho diskrétního zdravotního stavu do jiného v jednom z konečného počtu stavů. Takové modely jsou užitečné, pokud jsou rizika v čase spojitá, pokud je důležité načasování událostí a pokud se události mohou vyskytnout více než jednou. V modelu byly použity tyto zdravotní stavy: (1) živá a zdravá, (2) lokoregionální nebo (3) vzdálená recidiva, (4) zkušenost s nežádoucí příhodou v důsledku adjuvantní léčby; (5) nutnost změny léčby po nežádoucí příhodě, (6) úmrtí na rakovinu prsu a (7) úmrtí z jiných příčin. Model byl použit k simulaci dvou kohort pacientek zahajujících adjuvantní léčbu, z nichž jedna dostávala anastrozol (1 mg denně po dobu plánovaných 5 let) a druhá tamoxifen (20 mg denně po dobu plánovaných 5 let). Abychom kompenzovali nejistotu parametrů modelu, provedli jsme deset tisíc interakcí Monte Carlo s variacemi všech parametrů.

Zdravotní stavy a náklady

Model předpokládal, že všechny pacientky budou dostávat adjuvantní léčbu (anastrozol nebo tamoxifen) a že každý rok budou pacientky přecházet mezi dříve popsanými zdravotními stavy. Pacientky začínaly ve zdravotním stavu „živé a zdravé“. Model zvažoval možné přechody z tohoto stavu do stavu zahrnujícího recidivu a úmrtí z jiných příčin, přičemž za lokoregionální recidivu se považoval kontralaterální karcinom prsu. Model předpokládal, že po lokoregionální nebo vzdálené recidivě se žádná pacientka nevrátí do stavu „živá a zdravá“, vzhledem k tomu, že některé studie naznačují, že výsledky pacientek nejsou ovlivněny lokální záchrannou léčbou18 a že pouze menšina pacientek s lokální recidivou po mastektomii19 nebo konzervativní operaci20 má prodloužené přežití. Pacientky, které během simulace zemřely, neprošly dalšími přechody.

Microcosting byl použit k vyhodnocení využití zdrojů a nákladů jednotlivých klinických stavů (tabulka 1). Náklady byly vypočteny v brazilských realis (R$, přičemž 1,00 R$ se rovná přibližně 0,40 USD) při použití diskontní sazby 3 % a provedení analýz citlivosti pro ekonomické výsledky s různými diskontními sazbami od 1,5 % do 5 % vzhledem k vnitřní nejistotě klinických a ekonomických údajů. Přírůstkové poměry nákladové efektivity jsou uváděny pro celoživotní horizont.

Pravděpodobnosti

Pravděpodobnosti nežádoucích účinků byly takové, jaké byly pozorovány ve studii ATAC11. Pravděpodobnosti rekurence odvozené z křivky doby do rekurence studie ATAC, s 26% snížením u žen s nádory s pozitivními hormonálními receptory užívajících anastrozol ve srovnání s tamoxifenem11. Model přiřadil pravděpodobnosti lokoregionálních a vzdálených recidiv v každé skupině na základě údajů ze studie ATAC, přičemž předpokládal konstantní průběh v průběhu simulace. Tyto pravděpodobnosti byly 34,16 % a 65,83 % pro lokoregionální a vzdálené recidivy ve skupině s anastrozolem a 40,11 % a 59,89 % pro lokoregionální a vzdálené recidivy ve skupině s tamoxifenem10. Výsledky byly simulovány z hlediska recidivy po původním období sledování studie za předpokladu, že přínos adjuvantního anastrozolu bude trvat po celý život pacientky. K dosažení takového cíle byla použita exponenciální funkce upravená pro extrapolaci původní křivky, jak je znázorněno na obrázku 1.

Po recidivě byla pravděpodobnost úmrtí ovlivněna počátečním intervalem bez onemocnění18,19,21,22 . Protože časná recidiva obvykle předznamenává horší prognózu, byly roční pravděpodobnosti vzdáleného onemocnění a úmrtí v modelu vyšší v prvních pěti letech ve srovnání s následujícími roky. V případě úmrtí na karcinom prsu byly roční pravděpodobnosti 0,50 v prvním roce, 0,41 ve druhém roce, 0,32 ve třetím, čtvrtém a pátém roce a 0,22 od šestého roku23. Roční pravděpodobnosti vzdáleného onemocnění po lokální recidivě odvozené z křivky prezentované Kambym a Sengelovem24. Nakonec byla roční pravděpodobnost úmrtí z jiných příčin získána z brazilské statistiky vitality z roku 200116.

VÝSLEDKY

Efektivita

Vzhledem k celoživotnímu horizontu vedla adjuvantní léčba tamoxifenem k zisku 14,39 diskontovaných let života. Při použití anastrozolu došlo k dodatečnému zisku 0,55 diskontovaných let života, což vedlo k zisku 14,94 diskontovaných let života. Pro důsledky byla použita diskontní sazba 1,5 %.

Náklady

Průměrné celoživotní náklady diskontované sazbou 3 % činily 47 565,45 R$ u pacientky užívající anastrozol a 32 424,30 R$ u pacientky užívající tamoxifen. U pacientek užívajících anastrozol připadalo přibližně 49 % nákladů na samotný lék. Naopak u pacientek dostávajících tamoxifen připadalo téměř 46 % výdajů na léčbu recidiv. Model předpovídá, že tyto pacientky vynaloží na léčbu recidiv o 17 % více ve srovnání s pacientkami užívajícími anastrozol. Předpokládá se však, že pacientky dostávající anastrozol vynaloží v průměru o 15 % více prostředků při remisi onemocnění po léčbě ve srovnání s pacientkami dostávajícími tamoxifen.

Náklady spojené se zdravotními stavy „lokoregionální recidiva“, „vzdálená recidiva“ a „úmrtí“ jsou vyšší u skupiny pacientek léčených tamoxifenem, zatímco náklady během stavu „živá a zdravá“ jsou vyšší u anastrozolu.

Nákladová efektivita

Při simulaci zahrnující celoživotní horizont, s ohledem na zisk 0,55 diskontovaných let života pro pacientky užívající anastrozol ve srovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen a s přírůstkovými náklady 15 141,15 R$, model odhadl, že nákladová efektivita anastrozolu ve vztahu k tamoxifenu činí 27 326,80 R$ (tabulka 2). Bylo provedeno několik jednorozměrných analýz citlivosti (údaje nejsou uvedeny). Model byl citlivý na náklady na adjuvantní léčbu a na pravděpodobnost přerušení adjuvantní léčby anastrozolem. Pokud jde o tamoxifen, model byl citlivý na náklady na metastatické onemocnění, pravděpodobnost metastáz a pravděpodobnost přerušení adjuvantní léčby tamoxifenem. Obrázek 2 znázorňuje výsledky deseti tisíc simulací Monte Carlo pro výsledky nákladové efektivity. Čára ukazuje hranici 29 229,00 R$ za získaný rok života, přičemž přibližně 50 % simulací bylo pod touto hranicí.

DISKUSE

Vypracování rozhodovacího analytického modelu s ohledem na brazilské prostředí je skutečně nezbytné, protože rozhodující činitelé ve zdravotnictví, především držitelé rozpočtu, musí rozhodovat o úhradách a zařazení daných léků nebo intervencí do terapeutického prostředí. Rozhodovací analytický model zohledňující brazilský scénář je potřebný také proto, že přenositelnost výsledků nákladové efektivity z jiných zemí je stále předmětem výzkumu, může být potenciálně zavádějící a vést k neefektivnímu využívání omezených zdrojů zdravotní péče. Na druhou stranu klinické údaje jsou pravděpodobně z větší části konzistentní mezi populacemi různých zemí, a proto lze klinické výsledky do značné míry extrapolovat přes hranice jednotlivých států25. Ve skutečnosti se v tomto modelu předpokládalo, že brazilské ženy s časným karcinomem prsu jsou podobné těm, které byly zkoumány ve studii ATAC. Současné poznatky opět naznačují, že účinek léčby a relativní snížení rizika lze zobecnit lépe než ceny, vzorce klinické praxe a využívání zdrojů26. Ve skutečnosti přístupy, které byly použity pro přenositelnost, avizují, že je zapotřebí přinejmenším substituce údajů o vzorcích praxe specifických pro danou zemi, jakož i údajů o jednotkových nákladech26. Za účelem zjištění brazilských vzorců klinické praxe a využívání zdrojů byl proveden modifikovaný Delphi panel s brazilskými odborníky a výsledky byly použity v procesu mikrokalkulování.

Vzhledem k nejnovějším výsledkům ATAC27 lze konstatovat, že až do 108. měsíce byl tento model schopen adekvátně předpovědět vzorec přežití bez onemocnění v této simulované populaci. To lze pozorovat při porovnání absolutního procentuálního rozdílu mezi pacientkami s tamoxifenem a anastrozolem, u nichž došlo k recidivě onemocnění ve 108. měsíci ve studii ATAC a v tomto modelu: 4,1 %27 a 4,0 %. Dále byla v této studii hodnocena nejistota týkající se klinických a ekonomických údajů pomocí pravděpodobnostní analýzy citlivosti (simulace Monte Carlo).

V mnoha vyspělých zemích byly pro plánování zdravotní politiky definovány přijatelné prahové hodnoty nákladové efektivity. V Brazílii, rozvojové zemi, která se potýká s omezenými zdroji na zdravotní péči, však žádná taková definice k dispozici není. Světová zdravotnická organizace (WHO) navrhla jako přijatelnou hranici nákladové efektivity takovou, která je nižší než trojnásobek hrubého domácího produktu (HDP) na obyvatele28. V Brazílii, kde je v současné době roční HDP na obyvatele 9 743,00 R$29 , lze tedy podle standardů WHO považovat za nákladově efektivní intervenci s nákladovou efektivitou do 29 229,00 R$. Tento model odhaduje, že celoživotní nákladová efektivita adjuvantní léčby anastrozolem v porovnání s tamoxifenem činí 27 326,80 R$, pokud uvažujeme 64letou postmenopauzální pacientku s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory.

Bylo publikováno několik dalších modelů nákladové efektivity pro srovnání adjuvantní léčby anastrozolem nebo tamoxifenem. Hillner provedl počítačový simulační model hodnotící výsledky 64letých žen s karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory léčených adjuvantně anastrozolem nebo tamoxifenem po dobu 5 let s využitím údajů ze studie ATAC30. Jeho model předpověděl, že adjuvantní anastrozol povede ke zlepšení přežití bez onemocnění o 2,9 a 5,3 měsíce po 12, resp. 20 letech. Z hlediska celkového přežití by takové zlepšení činilo 0,9 měsíce, resp. 2,0 měsíce, což by vedlo k přírůstkové nákladové efektivitě nižší než 100 000 rupií na rok života po 12 letech. Kromě toho zahrnutí vah kvality života pro nefatální výsledky mírně zvýhodňuje anastrozol v krátkodobém horizontu; v dlouhodobém horizontu by však zvýšené riziko zlomeniny kyčle v důsledku užívání anastrozolu tento přínos omezilo. Došli k závěru, že z celospolečenského hlediska bude mít průměrná žena z adjuvantního užívání anastrozolu celkový celoživotní přínos, přičemž přírůstkové náklady na tento přínos se budou blížit horní hranici rozpětí přírůstkových nákladů, které bylo v Severní Americe arbitrárně přijato31. Druhá analýza provedená ve Spojených státech jménem skupiny ATAC Trialists‘ Group dospěla k závěru, že upfront anastrozol je nákladově efektivní alternativou tamoxifenu pro adjuvantní léčbu postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory32.

Rochhi a Verma provedli ekonomickou analýzu porovnávající anastrozol a tamoxifen v adjuvantní léčbě postmenopauzálních pacientek s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, přičemž použili typickou pacientku ze studie ATAC v celoživotním horizontu a z hlediska kanadského veřejného zdravotnictví33. V této studii bylo využití zdrojů čerpáno z kanadského statistického úřadu a doplněno panelem odborníků. Podle jejich modelu vznikly pacientkám léčeným anastrozolem ve srovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen dodatečné náklady na léčbu, ale tyto náklady byly částečně kompenzovány snížením počtu recidiv karcinomu prsu. U pacientek léčených anastrozolem se předpokládalo absolutní snížení rizika první recidivy rakoviny prsu o 5,6 % a rizika úmrtí na rakovinu prsu o 2,8 %. To odpovídá 30 000,00 kanadských dolarů na získaný rok života a 28 000,00 kanadských dolarů na získaný rok života upravený o kvalitu. Autoři dospěli k závěru, že léčba anastrozolem je ve srovnání s tamoxifenem jako počáteční adjuvantní léčba u této populace pacientek účinná a nákladově efektivní.

Další studie hodnotily ekonomický dopad adjuvantní léčby anastrozolem ve srovnání s tamoxifenem v různých scénářích zdravotní péče. Anastrozol byl považován za nákladově efektivní v dlouhodobém horizontu ve Slovinsku34 a Belgii35 s ohledem na hledisko poskytovatele zdravotní péče, respektive systému zdravotní péče. Kromě toho druhá studie z Kanady využívající perspektivu přímého plátce dospěla k závěru, že léčba anastrozolem v počáteční fázi je nákladově efektivní alternativou k pětileté léčbě tamoxifenem36. Také Mansel et al. na základě výsledků studie ATAC a z pohledu Národní zdravotní služby Spojeného království nedávno prokázali, že odhadovaná přírůstková nákladová efektivita anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem činila 17 656 GBP na získaný QALY. Uvažovali přitom klinická nastavení podobná výše uvedeným studiím, přičemž s více než 90% pravděpodobností byla nákladová efektivita anastrozolu nižší než 30 000 GBP na získaný QALY (hranice pro Spojené království). Výsledky této studie byly robustní pro všechny parametry testované v analýze citlivosti37.

Nákladová efektivita léčby rakoviny se zjevně liší napříč celosvětově různorodým epidemiologickým a ekonomickým spektrem38. Přestože jsou nové léčebné postupy obvykle dražší než stávající alternativy, jejich ceny mají v průběhu let tendenci klesat. Dostupnost generických léků může navíc náklady na léčbu dále snížit. Modely, jako je ten použitý v této studii, jsou poměrně citlivé na zvýšení cen léků30. Z toho vyplývá, že snížení poměru cen anastrozolu a tamoxifenu pravděpodobně sníží přírůstkovou nákladovou efektivitu anastrozolu. Také nákladová efektivita jakékoli onkologické léčby se bude lišit v závislosti na očekávané délce života pacientky. V Brazílii je v současné době průměrná délka života žen ve věku 64 let 19,3 roku39.

ZÁVĚR

Vzhledem ke klinické převaze anastrozolu nad tamoxifenem10,11,27 a přijatelné přírůstkové nákladové efektivitě této strategie – prokázané v několika studiích30, 32-35 a potvrzené v této studii – naše analýza naznačuje, že upfront léčba anastrozolem po dobu 5 let může být preferovanou adjuvantní strategií pro postmenopauzální brazilské ženy s časným karcinomem prsu pozitivním na hormonální receptory.

FINANČNÍ PODPORA:

AstraZeneca do Brasil

Konflikt zájmů: žádný

1. Brazílie. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa 2006: Incidência de câncer no Brazílie. Rio de Janeiro: INCA; 2005.

2. Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, Orecchia R, Viale G. Breast cancer. Lancet. 2005;365:1727-41.

3. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, Berg CD, Chlebowski RT, Feuer EJ, et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med. 2007;356:1670-4.

4. Leung GM, Thach TQ, Chan E, Foo W, Meng O, Fielding R, et al. Short-term, medium-term, long-term, and lifetime risks of developing and dying of breast carcinoma in a Westernized Chinese population: Důkazy z Hongkongu v letech 1976-2000. Cancer. 2005;103:501-8.

5. Elwood JM, Godolphin W. Estrogenové receptory v nádorech prsu: asociace s věkem, menopauzálním stavem a epidemiologickými a klinickými rysy u 735 pacientek. Br J Cancer. 1980;42:635-44.

6. Nadji M, Gomez-Fernandez C, Ganjei-Azar P, Morales AR. Přehodnocení imunohistochemie estrogenových a progesteronových receptorů: zkušenosti s 5 993 karcinomy prsu. Am J Clin Pathol. 2005;123:21-27.

7. Hankey BF, Miller B, Curtis R, Kosary C. Trendy ve výskytu karcinomu prsu u mladších žen v kontrastu se staršími ženami. J Natl Cancer Inst Monogr. 1994:7-14.

8. Vliv adjuvantního tamoxifenu a cytotoxické terapie na mortalitu u časného karcinomu prsu. Přehled 61 randomizovaných studií u 28 896 žen. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. N Engl J Med. 1988;319:1681-92.

9. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N, Lebrun F, Piccart MJ, Cardoso F. Breast cancer: achievements in adjuvant systemic therapies in the pre-genomic era. Onkolog. 2006;11:111-25.

10. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, Forbes J, Houghton JH, Klijn JG, et al. Anastrozol samotný nebo v kombinaci s tamoxifenem versus tamoxifen samotný pro adjuvantní léčbu postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu: první výsledky randomizované studie ATAC. Lancet. 2002;359:2131-9.

11. Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, et al. Výsledky studie ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) po ukončení pětileté adjuvantní léčby karcinomu prsu. Lancet. 2005;365:60-2.

12. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:2747-57.

13. Revistakairos.com . . São Paulo: Kairos; 2005. Disponível em: http://www.revistakairos.com/revista/bra/default_bra.asp.

14. Calcmed Tabelas: tabelas convênios . Verze 1.17. São Paul: Visual Line Design; 2001.

15. Revista Simpro Hospitalar. 2005;7(38).

16. Brasil. Ministério da Saúde. Rede Interagencial de Informações para a Saúde. . Disponível em: http://tabnet.datasus.gov.br/ cgi/deftohtm.exe?idb2003/a08.def.

17. Evans C. The use of consensus methods and expert panels in pharmacoeconomic studies: practical applications and methodological shortcomings [Použití konsenzuálních metod a panelů odborníků ve farmakoekonomických studiích: praktické aplikace a metodologické nedostatky]. In: Farmakoekonomické studie: Mallarkey G. Ekonomické hodnocení ve zdravotnictví. Hong Kong: Adis International, 1999. s.103.

18. Le MG, Arriagada R, Spielmann M, Guinebretière JM, Rochard F. Prognostické faktory úmrtí po izolované lokální recidivě u pacientek s časným stádiem karcinomu prsu. Cancer. 2002;94:2813-20.

19. Willner J, Kiricuta IC, Kolbl O. Locoregional recurrence of breast cancer following mastectomy: always a fatal event? Výsledky jednorozměrné a vícerozměrné analýzy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37:853-63.

20. Komoike Y, Akiyama F, Iino Y, Ikeda T, Akashi-Tanaka S, Ohsumi S, et al. Ipsilaterální recidiva nádoru prsu (IBTR) po prs zachovávající léčbě časného karcinomu prsu: rizikové faktory a vliv na vzdálené metastázy. Cancer. 2006;106:35-41.

21. Schmoor C, Sauerbrei W, Bastert G, Schumacher M. Role izolované lokoregionální recidivy karcinomu prsu: výsledky čtyř prospektivních studií. J Clin Oncol. 2000;18:1696-708.

22. Doyle T, Schultz DJ, Peters C, Harris E, Solin LJ. Dlouhodobé výsledky lokální recidivy po záchovné léčbě invazivního karcinomu prsu. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:74-80.

23. Lee JH, Glick HA, Hayman JA, Solin LJ. Decision-analytic model and cost effectiveness evaluation of postmastectomy radiation therapy in high-risk premenopausal breast cancer patients [Rozhodovací analytický model a hodnocení nákladové efektivity radioterapie po mastektomii u vysoce rizikových premenopauzálních pacientek s rakovinou prsu]. J Clin Oncol. 2002;20:2713-25.

24. Kamby C, Sengelov L. Vzor šíření a přežití po izolované lokoregionální recidivě karcinomu prsu. Prospektivní studie s více než desetiletým sledováním. Breast Cancer Res Treat. 1997;45:181-92.

25. Haycox A et Bagust A. Farmakoekonomika a klinické studie. In Walley T, Haycox A, Boland A. Pharmacoeconomics. Španělsko: Elsevier Science Limited; 2004. s.127-40.

26. Mezinárodní společnost pro farmakoekonomiku a výzkum výsledků. Task Forces -Transferability of economic evaluations across jurisdictions (Pracovní skupiny – Přenositelnost ekonomických hodnocení mezi jurisdikcemi): Zpráva pracovní skupiny ISPOR pro správnou výzkumnou praxi . Lawrenceville: ISPOR; 2008 Dostupné na: : http://www.ispor.org/councils/ documents/MSEconTransTFFinalReport.pdf

27. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists Group, Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008;9:45-53.

28. Světová zdravotnická organizace. Komise WHO pro makroekonomiku a zdraví: investice do zdraví pro hospodářský rozvoj. Zpráva komise pro makroekonomiku a zdraví. Ženeva: World Health Organization; 2001

29. Brasil. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Contas nacionais trimestrais – Indicadores de volume e valores correntes. . Disponível em: Je k dispozici: http://www.ibge.gov.br/home/presidencia/noticias/ noticia_visualiza.php?id_noticia=337&id_pagina=1.

30. Hillner BE. Přínos a předpokládaná nákladová efektivita anastrozolu oproti tamoxifenu jako počáteční adjuvantní léčby u pacientek s časným stadiem karcinomu prsu s pozitivními estrogenovými receptory. Cancer. 2004;101:1311-22.

31. Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, Tugwell PX. Jak atraktivní musí být nová technologie, aby si zasloužila přijetí a využití? Předběžné pokyny pro použití klinických a ekonomických hodnocení. CMAJ. 1992;146:473-81.

32. Locker GY, Mansel R, Cella D, Dobrez D, Sorensen S, Gandhi SK, et al. Cost-effectiveness analysis of anastrozole versus tamoxifen as primary adjuvant therapy for postmenopausal women with early breast cancer: a US healthcare system perspective. Pětiletá analýza ukončené léčby studie ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination). Breast Cancer Res Treat. 2007;106(2):229-38.

33. Rocchi A, Verma S. Anastrozol je nákladově efektivní oproti tamoxifenu jako počáteční adjuvantní léčba u časného karcinomu prsu: Kanadský pohled na analýzu dokončené léčby ATAC. Support Care Cancer. 2006;14:917-27.

34. Piskur P, Sonc M, Cufer T, Borstnar S, Mrhar A. Farmakoekonomické aspekty adjuvantního anastrozolu nebo tamoxifenu u karcinomu prsu: slovinský pohled. Protinádorové léky. 2006;17:719-24.

35. Moeremans K, Annemans L. Cost-effectiveness of anastrozole compared to tamoxifen in hormone receptor-positive early breast cancer. Analýza na základě studie ATAC. Int J Gynecol Cancer. 2006;16(Suppl 2):576-8.

36. Skedgel C, Rayson D, Dewar R,Younis T. Cost-utility of adjuvant hormone therapies for breast cancer in post-menopausal women: sequential tamoxifen-exemestane and upfront anastrozole. Breast Cancer Res Treat. 2007;101:325-33.

37. Mansel R, Locker G, Fallowfield L, Benedict A, Jones D. Cost-effectiveness analysis of anastrozole vs. tamoxifen in adjuvant therapy for early stage breast cancer in the United Kingdom: the 5-year completed treatment analysis of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen alone or in combination) trial. Br J Cancer. 2007;97:152-61.

38. Sikora K, Advani S, Koroltchouk V, Magrath I, Levy L, Pinedo H, et al. Essential drugs for cancer therapy: a World Health Organization consultation. Ann Oncol. 1999;10:385-390.

39. Brazílie. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Tábuas completas de mortalidade. . Disponível em: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/tabuadevida/2005/defaulttab.shtm.