Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) byl poprvé vyvinut počátkem 90. let 20. století a v roce 1998 byl schválen pro použití ve Spojených státech. Od té doby se stal nejčastěji předepisovaným lékem pro léčbu nadměrné denní spavosti. Armodafinil (Nuvigil) je enantiomer modafinilu s delším poločasem rozpadu. Jedním z důvodů úspěchu modafinilu je absence negativních vedlejších účinků, které jsou běžné u jiných léků používaných k léčbě nadměrné spavosti. Na rozdíl od amfetaminů například modafinil nevyvolává sympatomimetické účinky, nezpůsobuje návrat spánku a má nízkou odpovědnost za zneužívání. Ačkoli bylo prokázáno, že modafinil dokázal u lidí ovlivnit náladu, nezdá se, že by měl u naivních jedinců potenciál k závislosti. Na základě studií se zvířecími modely bylo naznačeno, že modafinil by možná mohl mít posilující účinky u jedinců se zkušeností s kokainem. Nicméně posilující a diskriminační stimulační účinky modafinilu vyžadovaly velmi vysoké dávky (až 256 mg kg-1 intraperitoneálně u potkanů) a modafinil byl více než 200krát méně účinný než d-amfetamin.

Modafinil se proto stal lékem první volby podporujícím bdění a užitečnou terapeutickou alternativou psychostimulačních léků při nadměrné denní spavosti. V několika studiích u narkolepsie modafinil snížil denní ospalost, aniž by ovlivnil noční ospalost, a při testování u poruch spánku při práci na směny zvýšil latenci spánku během nočních směn. Modafinil je také dobře snášen pacienty, kteří trpí spavostí sekundárně v důsledku jiných stavů nebo onemocnění. V obvyklém rozsahu užívání a předepisování modafinilu (200 mg den-1) nebyly pozorovány žádné zjevné nežádoucí účinky, což vedlo některé autory k tomu, že navrhli přechod pacientů na modafinil z psychostimulancií, jako je methylfenidát.

Bylo prokázáno, že modafinil prodlužuje bdělost u několika druhů zvířat, zřejmě bez přidružené behaviorální excitace, a jeho probouzecí účinek není u koček následován žádným zjevným spánkovým reboundem. U lidí je modafinil účinný a dobře snášený, přičemž během 40 týdnů léčby nedošlo k rozvoji tolerance. Nicméně bylo prokázáno, že modafinil zvyšuje výkonnost a bdělost na podobnou úroveň jako kofein během spánkové deprivace, což vede k závěru, že modafinil zřejmě neposkytuje výhody oproti kofeinu (který je snadněji dostupný a levnější) pro zlepšení výkonnosti a bdělosti během ztráty spánku u jinak normálních, zdravých dospělých osob. Kromě toho existují důkazy o zlepšení různých aspektů výkonných funkcí po léčbě modafinilem. Tato zjištění by mohla souviset buď se specifickými prokognitivními účinky léku, nebo by mohla být sekundárně spojena se zlepšením bdělosti.

Mechanismus účinku modafinilu podporující bdění zůstává nejistý, a to i přes četné zprávy o jeho neurofarmakologickém působení v mozku. Původně se uvádělo, že podpora bdění zprostředkovaná modafinilem je výsledkem stimulace centrálních α1-adrenoceptorů, ale následné studie spojovaly jeho stimulační účinky se selektivní aktivací hypotalamo-kortikálních drah zapojených do fyziologické regulace spánku a bdění. Modafinil není přímým ani nepřímým agonistou dopaminových receptorů. První zprávy zdůrazňovaly jeho nízkou afinitu k místům zpětného vychytávání dopaminu a absenci interakcí s dopaminovým systémem. Bylo například prokázáno, že dopaminový D1/D2 antagonista haloperidol neblokuje probouzecí účinek modafinilu, zatímco důsledně snižuje amfetaminem indukované zvýšení bdělosti. Vzhledem k tomu, že vzrušení vyvolané modafinilem bylo blokováno antagonisty α1- a β-adrenergních receptorů a že modafinil ovlivňoval vypalování noradrenergních neuronů locus coeruleus, předpokládalo se, že vzrušivé účinky modafinilu by mohly souviset se zvýšenou noradrenergní neurotransmisí, pravděpodobně prostřednictvím vazby na noradrenergní transportér. Důležité je, že zatímco amfetamin a methylfenidát aktivují neurony především v kůře a striatu, modafinilem navozená bdělost je spojena především s imunoreaktivitou c-fos v předním hypotalamu, což potvrzuje, že modafinil nejspíše navozuje bdělost mechanismy odlišnými od mechanismů amfetaminu a methylfenidátu. Další studie zahrnující značení c-fos u potkanů léčených modafinilem poukázala na aktivaci Fos v tuberomamilárním jádru a hypocretinových/orexinových neuronech perifornální oblasti (a v menší míře v centrálním jádru amygdaly, striatu a cingulární kůře). Toto pozorování naznačuje, že modafinil může uplatňovat své stimulační účinky prostřednictvím aktivace těchto dvou oblastí podílejících se na podpoře normální bdělosti. Zdá se však obtížné obhájit hypotézu, že modafinil účinně podporuje bdělost pouze prostřednictvím aktivace systému hypokretin/orexin, protože narkoleptičtí pacienti vykazují drastické snížení hypokretinu-1 v mozkomíšním moku (CSF) a počtu hypokretinových neuronů. Nejvýraznější pozorování týkající se mechanismu účinku modafinilu bylo získáno u myší s knockoutem DAT. Nedávno bylo skutečně zjištěno, že jak sloučeniny podobné amfetaminu, tak modafinil vyžadují pro uplatnění svých účinků podporujících bdění DAT. Toto zásadní pozorování vyvolává kritické otázky týkající se absence interakcí mezi modafinilem a dopaminovým systémem, která byla dlouho tvrzena, a naznačuje, že modafinil nemusí vyvolávat bdělost mechanismy výrazně odlišnými od mechanismů amfetaminu.

Závěrem lze říci, že modafinil je díky svému bezpečnostnímu profilu a skutečnosti, že nebyly zaznamenány žádné zjevné vedlejší účinky, stále oblíbenějším lékem podporujícím bdělost používaným k léčbě narkolepsie. Hlavní výhodou modafinilu oproti stimulantům podobným amfetaminu je, že tato sloučenina nemá žádný návykový potenciál, ačkoli přibývá důkazů, které ukazují, že mechanismus jejího působení v mozku může zahrnovat spíše interakci s některou složkou dopaminergního systému, než se v posledním desetiletí předpokládalo.