Mechanismus anti-CTLA-4 aktivity a negativní regulace aktivace T-buněk

Míra přežití pacientů s diagnózou melanomu v pozdním stadiu je nízká – pouze 5-10 %. Zapojení imunitního systému do boje proti rakovině, jako je melanom, by mohlo pomoci zlepšit prognózu těchto pacientů. Údaje ukázaly, že proteiny melanocytů jsou dobrým cílem pro terapii založenou na imunitním systému u tohoto onemocnění. Autotolerance, která se vyvíjí za účelem potlačení autoimunitního útoku, však tuto strategii ztěžuje. Dva proteiny na povrchu T-buněk – CD28 a cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (CTLA-4) – hrají důležitou roli v regulaci imunitní aktivace a tolerance. CD28 poskytuje pozitivní modulační signály v raných fázích imunitní odpovědi, zatímco signalizace CTLA-4 inhibuje aktivaci T-buněk, zejména během silných T-buněčných odpovědí. Blokáda CTLA-4 pomocí terapie monoklonálními protilátkami anti-CTLA-4 má velký význam, protože potlačení inhibičních signálů vede ke vzniku protinádorové T-buněčné odpovědi. Klinické i preklinické údaje naznačují, že blokáda CTLA-4 vede k přímé aktivaci efektorových buněk CD4+ a CD8+, a léčba monoklonální protilátkou anti-CTLA-4 se ukázala jako slibná u řady nádorů, zejména melanomu. Je zajímavé, že výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených blokádou CTLA-4 pomáhá objasnit mechanismus účinku monoklonálních protilátek anti-CTLA-4. Většina nežádoucích účinků zahrnuje imunitní toxicitu pro kůži a gastrointestinální trakt. Závažná gastrointestinální toxicita se objeví až u 21 % léčených pacientů, a zatímco objektivní odpověď se objeví přibližně u 36 % pacientů s melanomem, u nichž se při léčbě objeví enterokolitida, objektivní odpověď se objeví pouze u 11 % pacientů, u nichž se tato nežádoucí reakce nevyskytne.