Mechanisms by Which Dehydration May Lead to Chronic Kidney Disease

Abstract

Dehydratace, stav, který charakterizuje nadměrná ztráta tělesné vody, je dobře známa jako stav spojený s akutní dysfunkcí ledvin; většinou však byla považována za reverzibilní a za stav, který není spojen s dlouhodobými účinky na ledviny. Nedávno se ve Střední Americe objevila epidemie chronického onemocnění ledvin, u kterého se zdá, že hlavním rizikovým faktorem je opakovaná dehydratace způsobená horkem. To vedlo ke studiím zkoumajícím, zda opakovaná dehydratace může vést k trvalému poškození ledvin. Byly identifikovány tři hlavní potenciální mechanismy, včetně účinků vazopresinu na ledviny, aktivace dráhy aldóza reduktáza-fruktokináza a účinků chronické hyperurikémie. Objev těchto drah vedl také k poznání, že mírná dehydratace může být rizikovým faktorem při progresi všech typů chronických onemocnění ledvin. Navíc existují určité důkazy o tom, že zvýšení hydratace, zejména pomocí vody, může skutečně předcházet CKD. Rozvíjí se tak zcela nová oblast zkoumání, která se zaměřuje na roli vody a osmolarity a jejich vliv na funkci a zdraví ledvin.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Dehydratace klasicky označuje nadměrnou ztrátu tělesné vody v důsledku stavů, jako je průjem, pocení nebo ztráty močí, ale mezi laickou veřejností může dehydratace znamenat také ztrátu vody i soli vedoucí k hypovolemickému stavu . Dehydratace má mnohočetné účinky na ledviny, což vede ke koncentraci moči v důsledku aktivace vazopresinu, ke které dochází v důsledku zvýšení osmolarity séra v důsledku ztráty tělesné vody. Klasicky dehydratace vede k „předrenálnímu stavu“ spojenému s intrarenální vazokonstrikcí, ale s relativním zachováním rychlosti glomerulární filtrace (GFR). Pokud je deplece objemu závažná, GFR klesá, ale předpokládá se, že je zcela reverzibilní hydratací, pokud ischemie nevyústí v akutní poškození ledvin (AKI). Nicméně se předpokládá, že AKI je do značné míry reverzibilní. Proto nebyla dehydratace klasicky považována za rizikový faktor chronického onemocnění ledvin (CKD).

V posledních letech byla zpochybněna představa, že dehydratace není příčinou CKD. To bylo zdůrazněno v nedávných studiích zkoumajících záhadnou formu CKD, která byla epidemická ve Střední Americe . Toto onemocnění, které bylo pojmenováno mezoamerická nefropatie, je pozorováno s pozoruhodnou četností u mužů pracujících v zemědělství na pobřeží Pacifiku, zejména v Nikaragui a Salvadoru. Toto onemocnění se liší od ostatních hlavních příčin CKD, jako je vysoký krevní tlak a cukrovka. Většina subjektů je zvyklá pracovat mnoho hodin na polích s cukrovou třtinou ve velmi horkých podmínkách a dehydratace je u této skupiny běžná . Biopsie ledvin, pokud je provedena, prokazuje chronické tubulointersticiální onemocnění, často s důkazy glomerulární ischemie . Ačkoli etiologie tohoto onemocnění zůstává neznámá, oblíbenou hypotézou je, že může souviset s opakovanou deplecí objemu a dehydratací . Rovněž se předpokládá, že dehydratace a deplece objemu hrají hlavní roli při zvyšování rizika poškození ledvin pesticidy, agrochemikáliemi, těžkými kovy nebo jinými potenciálními expozicemi, které jsou stále předmětem zkoumání .

Naše skupina a další sledovali tři hlavní možné mechanismy, kterými mohou dehydratace a deplece objemu způsobovat CKD (obrázek 1). Za prvé, přibývá důkazů, že zvýšení vazopresinu může hrát roli při vzniku nebo zhoršení CKD . Vazopresin se zvyšuje při depleci objemu v důsledku účinků hyperosmolarity, která stimuluje uvolňování vazopresinu ze zadní části hypofýzy. Vazopresin je rovněž zvýšen u laboratorních zvířat s CKD. Při podávání zvýšeného množství vody lze hladinu vazopresinu potlačit a zpomalit progresi poškození ledvin. Vazopresin se tedy ukázal jako pravděpodobný mediátor poškození ledvin .

Druhé, je známo, že hyperosmolarita může aktivovat různé dráhy, včetně stimulace vazopresinu, centrálního sympatického nervového systému a dráhy aldózoreduktázy. Naše skupina nedávno na laboratorních potkanech prokázala, že hyperosmolarita spojená s dehydratací může aktivovat dráhu aldózoreduktázy v kůře ledvin, což vede k tvorbě sorbitolu, který pak může být přeměněn na fruktózu . Vzniklá endogenní fruktóza pak může být metabolizována fruktokinázou, enzymem přítomným v proximálním tubulu . Fruktóza je metabolizována na fruktóza-1-fosfát, ale při tomto procesu dochází k výrazné intracelulární spotřebě ATP, což vede k vyčerpání intracelulárního fosfátu, aktivaci AMP deaminázy a vzniku kyseliny močové, oxidačnímu stresu a produkci chemokinů . Lokální oxidační stres vede k poškození tubulů a stimuluje fibrózu . U zvířat opakovaně vystavených tepelné a vodní restrikci se skutečně vyvinulo chronické onemocnění ledvin, které však nebylo pozorováno u myší geneticky postrádajících fruktokinázu . Aktivace dráhy aldóza reduktáza-fruktokináza je tedy dalším mechanismem, kterým může opakovaná dehydratace vést k CKD.

Zatřetí, dehydratace spojená s teplem může vést k hyperurikémii, a to jak v důsledku zvýšené produkce (spojené s nízkou subklinickou rabdomyolýzou z namáhavé námahy), tak v důsledku sníženého vylučování urátu spojeného s vazokonstrikcí ledvin . Hyperurikémie je u osob s mezoamerickou nefropatií běžná. Hyperurikémie je zase považována za rizikový faktor akutního i chronického poškození ledvin . Mechanismus může zahrnovat vaskulopatii vyvolanou kyselinou močovou s rozvojem glomerulární hypertenze , stejně jako přímé tubulární účinky vedoucí k epiteliálně-mezenchymálnímu přechodu .

Výzkum mezoamerické nefropatie vedl k obnovení zájmu o roli dehydratace jako potenciálního příčinného faktoru CKD. V poslední době byli pacienti trpící stavy, které se zdají být podobné mezoamerické nefropatii, hlášeni i z jiných zemí, včetně Brazílie, Srí Lanky a Austrálie . Je tedy možné, že opakovaná dehydratace může být obecnou příčinou CKD, která je uznávána teprve v posledních dnech.

Provokativní epidemiologické studie navíc naznačují, že zvýšení příjmu tekutin může zpomalit progresi CKD. Některé epidemiologické studie skutečně naznačují, že výdej moči 3 litry denně poskytuje významnou ochranu ledvin ve srovnání se subjekty vylučujícími 1 až 1,5 litru denně . Pokud je to pravda, naznačuje to, že ačkoli dehydratace může být rizikovým faktorem CKD, zvýšení spotřeby vody na úroveň, která je vyšší než ta, která je považována za normální příjem, může poskytnout vyšší ochranu. Ve skutečnosti probíhá klinická studie, která má tuto fascinující možnost ověřit.

Upozorněním je, že ne všechny tekutiny je třeba považovat za rovnocenné. Lze například očekávat, že nealkoholické nápoje a sladké nápoje zhoršují onemocnění ledvin kvůli vysokému obsahu fruktózy, která může přímo poskytovat substrát fruktokinázové dráze. Experimentální studie skutečně ukazují, že fruktóza může u laboratorních zvířat vyvolat poškození ledvin a urychlit CKD . Kromě toho některé klinické studie také naznačují, že konzumace sladkých nápojů může zvyšovat riziko onemocnění ledvin .

Závěrem lze říci, že prevence a léčba onemocnění ledvin byla po desetiletí zaměřena především na dobrou kontrolu krevního tlaku a přísnou kontrolu diabetu. Nové studie, iniciované na základě výzkumu mezoamerické nefropatie, identifikovaly jako další pravděpodobný rizikový faktor dehydrataci. Novější studie zkoumají, zda k ochraně může dojít nejen prevencí dehydratace, ale také podporou zvýšeného příjmu vody. Nyní probíhají klinické studie, ale tyto objevy mohou přispět k novým přístupům k prevenci a zpomalení progrese onemocnění ledvin.

Finanční podpora

Podpořeno grantem společnosti Danone Research.

Prohlášení o zveřejnění informací

RJJ, CRJ a LGS získali od společnosti Danone Research finanční prostředky na výzkum mechanismů, kterými může dehydratace způsobovat CKD. RJJ, CRJ, LGL a MAL jsou rovněž členy společnosti Colorado Research Partners LLC, která vyvíjí inhibitory metabolismu fruktózy. RJJ má rovněž akcie a je členem vědecké rady společnosti XORT therapeutics.

Kontakty autorů

Detaily článku / publikace

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Open Access License: Toto je článek s otevřeným přístupem licencovaný podle podmínek licence Creative Commons Uveďte autora-Neužívejte dílo komerčně 3.0 Unported (CC BY-NC) (www.karger.com/OA-license), která se vztahuje pouze na online verzi článku. Distribuce je povolena pouze pro nekomerční účely.
Dávkování léků: Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu odpovídaly současným doporučením a praxi v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a reakcí na léky však čtenáře vyzýváme, aby si zkontroloval příbalový leták každého léku, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a k doplnění varování a bezpečnostních opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučovaným přípravkem nový a/nebo zřídka užívaný lék.
Vyjádření: Prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně prohlášením jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatelů a editorů. Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů nebo služeb ani jejich účinnosti, kvality nebo bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku, která by vznikla v důsledku myšlenek, metod, návodů nebo výrobků uvedených v obsahu nebo v reklamách.

.