Left Ventricular Systolic Dysfunction and the Risk of Ischemic Stroke in a Multiethnic Population

Ischemická cévní mozková příhoda je hlavní příčinou morbidity a mortality ve Spojených státech s roční incidencí 700 000 mozkových příhod ročně.1 Uvádí se, že městnavé srdeční selhání (MSS) postihuje přibližně 4,5 milionu Američanů a je spojeno s 2 až 3násobným zvýšením relativního rizika cévní mozkové příhody.2-5 Několik studií ukázalo, že asymptomatická systolická dysfunkce levé komory (LK) je nejméně dvakrát častější než zjevné CHF, může být předstupněm symptomatického srdečního selhání a je spojena se zvýšenou mortalitou.6-9 Souvislost mezi zhoršenou ejekční frakcí LK (EF) a ischemickou cévní mozkovou příhodou byla prokázána především u pacientů, kteří přežili infarkt myokardu, a výskyt cévní mozkové příhody nebyl jedním z primárních koncových bodů.10 Nebyly provedeny žádné velké studie, které by zkoumaly souvislost mezi systolickou dysfunkcí LK a cévní mozkovou příhodou v obecné populaci. Není proto známo, zda může asymptomatická systolická dysfunkce LK představovat nezávislý rizikový faktor pro vznik cévní mozkové příhody před progresí do klinicky zjevného CHF. Navíc je málo známo o charakteristice dysfunkce LK u různých rasově-etnických skupin.

Cílem této studie případů a kontrol bylo posoudit roli dysfunkce levé komory jako nezávislého rizikového faktoru ischemické cévní mozkové příhody v multietnické populaci studie Northern Manhattan Study (NOMAS).

Materiál a metody

Populace pacientů této studie byla součástí epidemiologické studie NOMAS, která hodnotila výskyt, rizikové faktory a klinické výsledky cévní mozkové příhody v multietnické populaci severního Manhattanu. Případy cévní mozkové příhody byly zjišťovány prostřednictvím prospektivního sledování, které spočívalo v každodenním screeningu všech přijatých, propuštěných a záznamů z CT vyšetření hlavy v New York Presbyterian Hospital, jediné nemocnici v komunitě, kde je hospitalizováno ≈80 % všech pacientů s cévní mozkovou příhodou na severním Manhattanu.

Kontroly z komunity byly způsobilé, pokud (1) u nich nikdy nebyla diagnostikována cévní mozková příhoda, (2) byli starší 39 let a (3) bydleli na severním Manhattanu alespoň 3 měsíce v domácnosti s telefonem (95 % všech domácností v roce 1995). Osoby bez cévní mozkové příhody byly identifikovány náhodným vytáčením číslic s použitím dvojího rámcového výběru pro identifikaci zveřejněných i nezveřejněných telefonních čísel. Devadesát procent oslovených subjektů souhlasilo s osobním vyšetřením; 75 % z nich souhlasilo se zařazením do studie.

Od 1. ledna 1994 do 31. prosince 1997 podstoupilo 1170 subjektů (505 pacientů s cévní mozkovou příhodou, 665 kontrolních subjektů) transtorakální echokardiografii v rámci projektu NOMAS. Tato zpráva vychází z podskupiny 558 subjektů (270 pacientů s první ischemickou cévní mozkovou příhodou a 288 kontrol odpovídajících věku, pohlaví a rase/etnicitě), u nichž byla semikvantitativně stanovena LVEF. Studie byla schválena Institutional Review Board of Columbia University Medical Center.

Diagnostické hodnocení

Údaje byly shromážděny prostřednictvím rozhovoru s případy a kontrolami, prohlídky zdravotnické dokumentace, fyzikálního a neurologického vyšetření studijními lékaři, osobního měření a odběru vzorků krve nalačno. Případy byly dotazovány co nejdříve po cévní mozkové příhodě s mediánem 4 dny od jejího vzniku. Pokud pacient nebyl schopen odpovídat na otázky z důvodu úmrtí, afázie, kómatu, demence nebo jiných stavů, byl vyslechnut zástupce znalý pacientovy anamnézy. Kontrolní osoby byly dotazovány osobně a hodnoceny stejným způsobem jako pacienti s cévní mozkovou příhodou.

Rutinní laboratorní testy zahrnovaly kompletní krevní obraz, koagulační vyšetření, sérové elektrolyty, jaterní funkční testy, stanovení glukózy a cholesterolu. Arteriální hypertenze byla definována jako přítomnost pozitivní anamnézy nebo antihypertenzní léčby nebo hodnoty krevního tlaku >140/90 mm Hg během rozhovoru. Hypercholesterolemie byla definována jako celkový sérový cholesterol >240 mg/dl nebo přítomnost vhodné farmakologické léčby. Diabetes mellitus byl definován na základě abnormální glykémie nalačno >125 mg/dl, pozitivní anamnézy nebo přítomnosti perorální nebo inzulinové léčby. Koronární onemocnění zahrnovalo anamnézu infarktu myokardu nebo typické anginy pectoris nebo pacientem uváděný pozitivní diagnostický test (zátěžový test, koronarografie) nebo farmakologickou léčbu. Klinické CHF bylo diagnostikováno na základě anamnézy, klinického vyšetření nebo medikamentózní léčby. Fibrilace síní byla klasifikována na základě anamnézy (současné nebo minulé EKG nebo Holterovo monitorování) a výsledků EKG provedeného v době zařazení do studie. Neurologické vyšetření u pacientů s cévní mozkovou příhodou zahrnovalo CT hlavy nebo MRI, duplexní dopplerovskou ultrasonografii karotických a vertebrálních tepen a transkraniální dopplerovské vyšetření středních a předních mozkových tepen nebo bazilární tepny. V případě klinické indikace byla provedena mozková angiografie.

Diagnózu podtypu infarktu určil neurolog. Kritéria přijatá při klasifikaci cévních mozkových příhod podle příčinného mechanismu byla podrobně popsána dříve.11 Kritéria pro kardioembolický infarkt zahrnovala fibrilaci síní, bakteriální endokarditidu, infarkt myokardu během předchozích 6 týdnů, intrakardiální trombus, významné onemocnění aortální nebo mitrální chlopně, myxom síní nebo trombózu plicních žil.

Echokardiografické hodnocení

Transtorakální dvourozměrná echokardiografie byla provedena u všech subjektů, u pacientů s cévní mozkovou příhodou do 3 dnů od jejího vzniku a u kontrolních subjektů při zařazení do studie. LVEF byla měřena podle zjednodušeného cylindricko-hemiellipsoidního vzorce navrženého Weymanem12:

kde EDD označuje end-diastolický průměr; ESD – end-systolický průměr; a K je daná hodnota +10 % pro normální hrot, +5 % pro hypokinezi, 0 pro akinezi a -5 % pro dyskinezi.

LVEF pak byla kategorizována jako normální (>50 %), mírně (41 % až 50 %), středně (31 % až 40 %) nebo silně (≤30 %) snížená. Hodnoty vypočtené podle tohoto vzorce dobře korelovaly s odhadem LVEF pomocí Simpsonovy diskové sumační metody u 25 náhodně vybraných pacientů s širokým rozsahem hodnot ejekční frakce (r=0,88; regresní rovnice y=1,06×-1,3, sy-x=2,9, P<0.0001 a významně se nelišila od linie identity).

Hmotnost LK byla vypočtena podle korigované metody Americké echokardiografické společnosti13:

kde LVDD označuje diastolický průměr LK; IVS – tloušťka interventrikulárního septa; PWT – tloušťka zadní stěny. Hmotnost LK byla poté korigována podle plochy povrchu těla, čímž byl získán index hmotnosti LK, který byl použit v multivariačních analýzách.

Statistická analýza

Údaje jsou prezentovány jako průměrné hodnoty ±1 SD pro spojité proměnné a jako podíly pro kategoriální proměnné. Poměry šancí (OR) pro dysfunkci levé komory (LVD) a cévní mozkovou příhodu byly vypočteny logistickou regresní analýzou po úpravě na ostatní rizikové faktory cévní mozkové příhody (hypertenze, diabetes, hypercholesterolemie, kouření cigaret, fibrilace síní, ischemická choroba srdeční, CHF a index hmotnosti LV). Pro testování vlivu věku (≥ versus <70 let), pohlaví a rasové etnicity na souvislost mezi LVD a cévní mozkovou příhodou byly do modelu dosazeny samostatné proměnné, aby se kvantifikoval vliv LVD nezávisle pro každou podskupinu. Rozdíly mezi podskupinami byly testovány pomocí interakčních členů. Upravené OR a 95% CI byly vypočteny z koeficientů β a standardních chyb. Hodnota pravděpodobnosti <0,05 byla považována za významnou pro všechny analýzy.

Výsledky

Charakteristika pacientů

Charakteristika pacientů s cévní mozkovou příhodou a kontrol je uvedena v tabulce 1. Třicet dva procent populace tvořili černoši, 48 % hispánci a 18 % běloši. Rozložení rizikových faktorů cévní mozkové příhody je uvedeno v tabulce 1. Fibrilace síní byla signifikantně častější u pacientů s cévní mozkovou příhodou než u kontrol mezi bělochy (17,4 % oproti 1,8 %; P=0,006) a Hispánci (9,9 % oproti 2,9 %; P=0,02), ale ne u černochů (8,1 % oproti 2,2 %; P=0,08); arteriální hypertenze byla významně častější u pacientů s cévní mozkovou příhodou než u kontrol mezi Hispánci (84.2 % oproti 68,4 %; P=0,002), ale ne u bělochů (63,0 % oproti 60,7 %; P=0,8) nebo černochů (77,0 % oproti 68,1 %; P=0,2); kouření cigaret bylo významně častější u pacientů s cévní mozkovou příhodou než v kontrolní skupině mezi černochy (38,8 % oproti 22,8 %; P=0,02), ale ne u bělochů (9,3 % oproti 13 %; P=0,6) nebo Hispánců (17,7 % oproti 14,7 %; P=0,5). Diabetes mellitus byl významně častější u pacientů s cévní mozkovou příhodou než u kontrol ve všech 3 rasově-etnických skupinách (běloši: 39,1 % oproti 14,3 %, P=0,004; černoši: 42,5 % oproti 23,1 %, P=0,006; Hispánci: 50,8 % oproti 24,3 %, P<0,0001).

Šestnáct procent cévních mozkových příhod bylo považováno za aterosklerotické nebo ateroembolické, 20 % za kardioembolické, 21 % za lakunární z malých cév a 3 % z jiných příčin. Zbývajících 40 % cévních mozkových příhod bylo považováno za kryptogenní.

LVD a riziko ischemické cévní mozkové příhody

LVD jakéhokoli stupně byla častější u pacientů s cévní mozkovou příhodou (24,1 %) než u kontrol (4,9 %; P<0,0001), stejně jako středně těžká/těžká LVD (13,3 % oproti 2,4 %; P<0,001) a lehká LVD (10,7 % oproti 2,4 %; P<0,001; tabulka 2). LVD byla spojena s ischemickou cévní mozkovou příhodou jak při univariační analýze, tak po úpravě na další rizikové faktory cévní mozkové příhody. Upravené OR pro cévní mozkovou příhodu v celkové skupině byly 3,92 pro LVD jakéhokoli stupně (95% CI, 1,93 až 7,97) a 3,88 pro středně těžkou/těžkou LVD (95% CI, 1,45 až 10,39). Mírná LVD byla také nezávisle spojena s ischemickou cévní mozkovou příhodou s OR 3,96 (95% CI, 1,56 až 10,01). Mezi pacienty s cévní mozkovou příhodou byla LVD silně spojena s embolickým podtypem ve srovnání s ostatními podtypy cévní mozkové příhody dohromady (OR = 7,98, 95% CI, 4,13 až 15,40).

Vliv věku, pohlaví a rasové příslušnosti

Byl pozorován významný vztah mezi LVD a cévní mozkovou příhodou u mužů i žen. Upravené OR pro LVD jakéhokoli stupně a cévní mozkovou příhodu bylo 3,53 (95% CI, 1,51 až 8,25) u mužů a 4,90 (95% CI, 1,37 až 17,49) u žen (tabulka 3). Vliv LVD na riziko cévní mozkové příhody se mezi pohlavími významně nelišil (P=0,65).

LVD jakéhokoli stupně byla významně spojena s ischemickou cévní mozkovou příhodou u osob mladších i starších 70 let (tabulka 3). U pacientů mladších 70 let bylo upravené OR pro LVD a cévní mozkovou příhodu 3,17 (95% CI, 1,21 až 8,29), zatímco u starších pacientů bylo OR 4,83 (95% CI, 1,81 až 12,92; tab. 3). Mezi oběma věkovými podskupinami nebyl významný rozdíl (P=0,57).

Souvislost mezi jakýmkoli stupněm LVD a cévní mozkovou příhodou byla pozorována ve všech 3 rasově-etnických podskupinách (tabulka 3).

V multivariačních analýzách podskupin byla středně těžká/těžká LVD nezávisle spojena s ischemickou cévní mozkovou příhodou u mužů a u osob starších 70 let. Nezávislé významnosti nebylo dosaženo u žádné rasově-etnické podskupiny, pravděpodobně kvůli menší velikosti vzorku.

Podtyp cévní mozkové příhody, funkce LK a závažnost cévní mozkové příhody

Skóre 0 až 5 podle stupnice NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) mělo 53,7 % pacientů, 6 až 13 u 32,5 %, ≥ 14 u 13,8 %. Skóre ≥ 6 bylo významně častější u pacientů s embolickou cévní mozkovou příhodou než u ostatních podtypů dohromady (66,0 % versus 41,6 %; P=0,001) a u pacientů s jakýmkoli stupněm LVD než u pacientů s normální funkcí LK (63,1 % versus 40,9 %; P=0,001).001).

Diskuse

LVD a ischemická cévní mozková příhoda

Předkládaná studie naznačuje, že snížená funkce LK je spojena se zvýšeným rizikem cévní mozkové příhody v komunitě po úpravě na stanovené rizikové faktory cévní mozkové příhody. Ještě důležitější je, že souvislost se zvýšeným rizikem cévní mozkové příhody byla pozorována v širokém rozmezí závažnosti LVD a byla stejně silná u dysfunkce mírného stupně jako u dysfunkce středního nebo těžkého stupně. Toto pozorování se zdá být v rozporu s obecným přesvědčením, že riziko cévní mozkové příhody odpovídá závažnosti LVD, a naznačuje, že významně zvýšené riziko cévní mozkové příhody je třeba považovat za přítomné i u mnohem větší části pacientů s mírně sníženou LVEF.

Souvislost mezi sníženou LVEF a rizikem ischemické cévní mozkové příhody byla studována především jako sekundární nález ve studiích prováděných u pacientů, kteří přežili infarkt myokardu. Retrospektivní analýza studie SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction) zjistila zvýšené riziko tromboembolických příhod spojené s nízkou LVEF, zejména s výrazně sníženou LVEF, ale pouze u žen.14 Cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka nebyly v této studii primárními cílovými body. Ve studii Survival And Ventricular Enlargement bylo každé snížení LVEF o 5 procentních bodů spojeno s 18% zvýšením rizika cévní mozkové příhody v prvních 5 letech po infarktu myokardu. U pacientů s LVEF 28 % nebo méně bylo relativní riziko cévní mozkové příhody 1,86 ve srovnání s pacienty s LVEF >35 % (P=0,01).15 Studie u běžné populace jsou řídké. Kelly et al publikovali studii případů a kontrol, která zkoumala 522 pacientů, u nichž se poprvé vyskytla nekardiální cévní příhoda definovaná jako cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo periferní cévní onemocnění.16 LVD (definovaná jako LVEF <40 %) byla 5krát častější u pacientů s nekardiálními cévními příhodami než u kontrol odpovídajících věku a pohlaví. Do studie však bylo zahrnuto jen málo pacientů s cévní mozkovou příhodou a populace byla převážně bělošská a mužská.

Asymptomatická LVD, nejčastěji mírného stupně, je přítomna u značné části obecné populace (3 až 6 %),5-7,8,17,18 a nese s sebou >4násobné zvýšení rizika rozvoje zjevného CHF19 a 60% zvýšení rizika úmrtí.19 Naše zjištění zvýšeného rizika cévní mozkové příhody i při mírném postižení systolické funkce LK naznačuje, že tento nedostatečně diagnostikovaný stav by měl být brán v úvahu při posuzování individuálního rizika cévní mozkové příhody.

Mechanismus, který je základem souvislosti mezi LK a cévní mozkovou příhodou, není bezprostředně jasný. Jednou z možností je, že LVD podporuje zvýšenou stázu krve v LK i v levé síni, což zvyšuje možnost tvorby trombů a riziko embolické mozkové příhody. V naší studii byla snížená LVEF ve skutečnosti silněji spojena s embolickým podtypem cévní mozkové příhody než s jinými podtypy, což naznačuje embolický mechanismus jako možnou souvislost mezi LVD a rizikem cévní mozkové příhody. Embolické cévní mozkové příhody a LVD měly také společnou větší závažnost cévní mozkové příhody hodnocenou podle NIHSS. Na mechanismu vzniku cévní mozkové příhody se však mohly podílet i přechodné arytmie, zejména fibrilace síní. Alternativně by LVD mohla být markerem závažných a difuzních cévních abnormalit, které pravděpodobně zahrnují mozkové cévy. A konečně, akutní cévní mozková příhoda jako taková může být spojena s přechodnou LVD, která by tedy následovala spíše po cévní mozkové příhodě, než aby jí předcházela. Negativní vliv na LVEF se však zdá být mnohem méně častý u ischemické cévní mozkové příhody než u intrakraniálního krvácení.20

LVD a cévní mozková příhoda v podskupinách podle věku, pohlaví a rasy a etnika

Souvislost mezi LVD jakéhokoli stupně a ischemickou cévní mozkovou příhodou byla zjištěna ve všech podskupinách podle pohlaví, věku a rasy a etnika. Souvislost byla pozorována u bělochů, černochů a Hispánců, a to i přes značné mezirasové rozdíly pozorované ve frekvenci výskytu tradičních rizikových faktorů cévní mozkové příhody. Tato konzistence vlivu LVD na riziko cévní mozkové příhody dále posiluje koncept nezávislé role LVD na riziku ischemické cévní mozkové příhody.

Silné stránky a omezení

Tato studie prokazuje vztah mezi LVD a cévní mozkovou příhodou u multietnické populace. Mateřská studie (NOMAS) byla speciálně navržena tak, aby hodnotila rizikové faktory ischemické cévní mozkové příhody, nikoliv aby považovala cévní mozkovou příhodu za vedlejší událost studie hodnotící kardiální riziko, a počet zahrnutých pacientů s cévní mozkovou příhodou proto patří k největším ze všech studií tohoto typu.

Jedním omezením je design případ-kontrola. Mezi případy a kontrolami mohou existovat rozdíly, které nebyly v analýze zohledněny. Aby se minimalizovalo zkreslení výběru, byly případy a kontroly porovnány podle věku, rasy a pohlaví a všechny pocházely ze stejné geografické lokality a socioekonomického prostředí. Naše studie zahrnovala osoby starší 39 let, proto se nezabývá souvislostí mezi LVD a cévní mozkovou příhodou u mladších osob. Cévní mozková příhoda je však u mladých lidí mimořádně vzácná. Ačkoli nebyla použita žádná horní věková hranice pro zařazení do studie, naše populace s cévní mozkovou příhodou může být o něco mladší, než se očekávalo, což možná odráží nedostatečné zastoupení velmi starých pacientů nebo nižší věk při vzniku cévní mozkové příhody u černošských a hispánských subjektů, které tvořily většinu naší kohorty. Pro zjištění mezirasových rozdílů v riziku cévní mozkové příhody u pacientů se středně až silně sníženým LVEF nebyl k dispozici dostatečný počet subjektů.

V neposlední řadě se omezení může týkat metody použité pro stanovení LVEF. Použitá zjednodušená metoda válcového hemiellipsoidu je obtížně použitelná, pokud je technická kvalita echokardiogramu špatná nebo pokud je LK geometricky deformovaná a jsou přítomny regionální abnormality pohybu stěn. Tato omezení však platí prakticky pro jakoukoli echokardiografickou metodu stanovení LVEF. Použitá metoda dobře korelovala s široce používanou Simpsonovou metodou. Naše výsledky navíc spíše naznačují silnou souvislost mezi cévní mozkovou příhodou a LVD jakéhokoli stupně, než aby definovaly konkrétní hraniční body zvýšeného rizika, které by mohly být náchylnější k technickým rozdílům. Námi použitá kategorizace LVEF by mohla být cenná jako screeningový nástroj pro rychlé posouzení rizika cévní mozkové příhody u osob podstupujících echokardiografické vyšetření.

Implications

The association between LVD of any degree and stroke risk has clinical implications. LVD po infarktu myokardu koreluje se špatnou dlouhodobou prognózou.15 Bylo prokázáno, že farmakologické přípravky, jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo β-blokátory, vedou v průběhu času ke zlepšení LVEF po infarktu myokardu.21-24 K posouzení možnosti, že farmakologická léčba může snížit riziko cévní mozkové příhody spojené se systolickou dysfunkcí LK, jsou nutné další studie.

Footnotes

.