Kombinace ledipasviru a sofosbuviru pro léčbu infekce virem hepatitidy C genotypu 1: Systematický přehled a metaanalýza | Annals of Hepatology

Vyhodnocení výsledků léčby

Vypočítali jsme souhrnnou SVR12 pro čtyři režimy léčby HCV zahrnující 12 týdnů SOF/LDV (A), 24 týdnů SOF/LDV (B), 12 týdnů SOF/LDV/RBV (C) a 24 týdnů SOF/LDV/RBV (D). Souhrn výsledků těchto metaanalýz byl uveden v tabulce 4.

• –

  Léčebný režim A (12 týdnů sofosbuviru plus ledipasvir). Bylo nalezeno deset ramen v osmi studiích, které hodnotily režim A (tabulka 2). Mezi výsledky jednotlivých ramen studií byla zjištěna významná heterogenita (χ2 = 35,01, P Obrázek 2A). Jak Beggův test (P = 0,074), tak Eggerův test lineární regrese (P

  

  Obrázek 2.

  Pooled SVR12 pro režim sofosbuvir plus ledipasvir podle délky léčby a přidání ribavirinu. A. Souhrnná SVR12 pro 12 týdnů léčby sofosbuvirem plus ledipasvirem. B. Souhrnná SVR12 pro 24 týdnů léčby sofosbuvirem plus ledipasvirem. C. Souhrnná SVR12 za 12 týdnů léčby sofosbuvirem plus ledipasvirem a ribavirinem. D. Souhrnná SVR12 za 24 týdnů léčby sofosbuvirem plus ledipasvirem a ribavirinem. TE: zkušenosti s léčbou. TN: naivní léčba.

  (0,39 MB).

• –

  Léčebný režim B (24 týdnů léčby sofosbuvirem plus ledipasvirem). Pro léčebný režim B jsme nalezli pouze tři ramena ve třech pracích (tabulka 2). Nebyla zjištěna žádná významná heterogenita, pokud jde o související studie s tímto režimem (χ2 = 1,92, P = 0,38, I-kvadrát = 0 %). Na základě modelu s fixním efektem byla souhrnná SVR12 pro režim B 97 % (95%CI = 95-98 %) (obrázek 2B). Vzhledem k malému počtu zahrnutých studií (n = 3) jsme neprováděli související testy na publikační zkreslení.

• –

  Léčebný režim C (12 týdnů sofosbuviru plus ledipasvir a ribavirin). Pro tento typ režimu bylo nalezeno devět ramen studie v sedmi pracích (tabulka 3). Protože nebyla zjištěna žádná významná heterogenita (χ2 = 8,64, P = 0,37, I-kvadrát = 7,5 %), byl použit model s fixním efektem a souhrnná SVR12 byla vypočtena jako 96 % (95%CI = 94 %-97 %) (obr. 2C). Na základě Beggova (P = 0,009) i Eggerova testu lineární regrese (P = 0,001) byla zjištěna publikační bias. Na základě metody trim and fill byla souhrnná SVR12 vypočtena jako 96 % (95%CI = 94 %-97 %).

• –

  Léčebný režim D (24 týdnů sofosbuviru plus ledipasvir a ribavirin). Jak ukazuje tabulka 3, u tohoto režimu byla ve dvou pracích uvedena dvě ramena studie. Pokud jde o výsledky těchto dvou studií, nebyla zjištěna žádná významná heterogenita (χ2 = 0,77, P = 0,38, I-kvadrát = 0 %) a podle modelu s fixním efektem byla vypočtena souhrnná SVR12 98 % (95%CI = 97-99 %) (obrázek 2D). Vzhledem k malému počtu zahrnutých studií (n = 2) jsme nemohli provést související testy na publikační zkreslení.

Tabulka 4.

Souhrn metaanalýz míry setrvalé virologické odpovědi pro kombinaci sofosbuviru a ledipasviru.

Režim	Užívání ribavirinu	Doba trvání léčby (v týdnech)	Míra SVR (%)	95%CI (%)
A	Ne	12	95	93-97
B	Ne	24	97	95-98
C	Ano	12	96	94-97
D	Ano	24	98	97-99

SVR: trvalá virologická odpověď. CI: interval spolehlivosti.

Vliv výchozích parametrů na setrvalou virologickou odpověď

• –

  Kiróza. Ve většině ramen studií u těchto čtyř uvedených léčebných režimů byli všichni pacienti cirhotici nebo necirhotici, a proto jsme nemohli provést metaanalýzu poměru šancí (OR). Zkombinovali jsme však údaje jednotlivých ramen vztahující se k jednotlivým léčebným režimům a nakonec jsme vypočítali OR pro vliv cirhózy na SVR12 pomocí metody Peto. S ohledem na obrázek 3A měla cirhóza významný vliv na SVR12 pouze u léčebného režimu A (OR = 0,21, 95%CI = 0,07-0,66).

  

  Obr. 3. Vliv cirhózy na SVR12 (OR = 0,21, 95%CI = 0,07-0,66).

  Vliv cirhózy a předchozí anamnézy léčby na setrvalou virologickou odpověď u režimu sofosbuvir plus ledipasvir. A. Vliv cirhózy na setrvalou virologickou odpověď. B. Vliv předchozí anamnézy léčby na setrvalou virologickou odpověď.

  (0.17MB).

• –

  Předchozí anamnéza léčby. Hodnotili jsme vliv předchozí anamnézy léčby na SVR12. Obrázek 3B ukazuje kombinované údaje týkající se jednotlivých léčebných režimů a OR (podle metody Peto) související s vlivem předchozí anamnézy léčby. Na základě této analýzy neměla předchozí anamnéza léčby žádný významný vliv na SVR12 u všech režimů.

• –

  NS5A substituce spojené s rezistencí. Údaje týkající se NS5A RAS byly získány ze zahrnutých studií, které hodnotily RAS na počátku studie. Protože údaje o této problematice nebyly k dispozici pro hodnocení jednotlivých režimů (A, B, C a D), nevyhnutelně jsme zkoumali vliv RASs na hlavní režim SOF/ LDV s RBV nebo bez RBV po dobu 12 nebo 24 týdnů. Údaje tří prací nebyly do této analýzy zahrnuty; Gane, et al.13 z důvodu přidání dalšího léku (GS-9669) k režimu SOF/LDV ve dvou ramenech studie, Stedman, et al.14 z důvodu nedostupných údajů o hodnocení RAS na SVR a Kohli, et al.15 z důvodu uvedení nedostatečných údajů o počtu pacientů s SVR a NS5A RAS. Kowdley a spolupracovníci6 navíc hodnotili účinek SOF/LDV po dobu 8 týdnů v jednom rameni své studie, a protože se nám nepodařilo oddělit uváděné údaje o NS5A RAS a SVR z tohoto ramene, tak jsme z této studie vybrali všechny údaje a zahrnuli je do této metaanalýzy. Podle obrázku 4 měly NS5A RAS významný vliv na snížení SVR v režimu SOF/LDV (OR = 0,31, 95% CI = 0,2-0,5). Mezi výsledky studií nebyla zjištěna žádná heterogenita, pokud jde o detekci NS5A RAS na počátku léčby a odpověď na léčbu. Rovněž na základě Beggova (P = 0,65) a Eggerova (P = 0,67) testu nebylo zjištěno žádné publikační zkreslení.

  

  Obrázek 4. Zkreslení publikací.

  Vliv záměn spojených s rezistencí NS5A na setrvalou virologickou odpověď u režimu sofosbuvir plus ledipasvir.

  (0.12MB).

Diskuse

Aktuální metaanalýza prokázala vysokou účinnost kombinované léčby SOF/LDV u pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 1. V rámci této metaanalýzy bylo zjištěno, že kombinovaná léčba SOF/LDV je velmi účinná. Předchozím standardem léčby infekce HCV genotypu 1 byl PegIFN a RBV s méně než 60% mírou SVR u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 a léčbou provázenou mnoha nežádoucími účinky.16

Rozpoznání klíčových proteinů v replikačním cyklu HCV poskytlo možnost cílit na tyto proteiny a inhibovat produkci virionů.17 Režimy léčby HCV mají za sebou dlouhou historii od režimů založených na IFN až po režimy bez IFN. To poskytlo léčebný režim s vysokou mírou SVR, krátkou dobou trvání léčby a malým počtem nežádoucích účinků. Cíle mít léčebný režim bez IFN pro infekci HCV genotypu 1 bylo dosaženo zavedením a schválením režimu SOF/LDV v roce 2014.18

SOF/LDV lze použít s RBV nebo bez RBV a v různé délce léčby (12 nebo 24 týdnů).7 Pro výběr vhodného režimu lze zvážit některé důležité faktory, jako je existence cirhózy a kontraindikace RBV. Dalším významným faktorem pro volbu délky léčby je však cena tohoto režimu. Zajímavé je, že v současné studii bylo prokázáno, že SVR u všech režimů v délce 12 nebo 24 týdnů s RBV nebo bez RBV byla stejná a vyšší než 95 %, včetně; 95 % při 12týdenní léčbě SOF/LDV, 97 % při 24týdenní léčbě SOF/LDV, 96 % při 12týdenní léčbě SOF/LDV/RBV a 98 % při 24týdenní léčbě SOF/LDV/RBV. Je pravda, že přidání RBV k SOF/LDV nebo prodloužení léčby SOF/LDV na 24 týdnů může vést k mírnému zvýšení SVR12 z 95 % na 96 %, nicméně v této studii bylo pozorováno, že cirhóza (Child-Pugh A) může ovlivnit (OR = 0,21) SVR12 právě v režimu 12týdenní léčby SOF/LDV. V důsledku toho doporučujeme léčit pacienty s cirhózou (Child-Pugh A) pomocí SOF/LDV/RBV po dobu 12 týdnů nebo pomocí SOF/LDV po dobu 24 týdnů na základě kontraindikace RBV a otázky ceny, zatímco se zdá, že léčba pacientů bez cirhózy pomocí SOF/LDV po dobu 12 týdnů je přijatelná. V této metaanalýze nebyl u žádného ze čtyř režimů SOF/LDV pozorován vliv předchozí anamnézy léčby (jiné než režimy založené na SOF) na úspěšnost léčby. V důsledku toho se nedoporučuje volba délky léčby nebo přidání RBV k režimu SOF/LDV na základě anamnézy předchozí léčby režimy obsahujícími PegIFN/RBV nebo PI.

V této studii jsme shromáždili údaje pro posouzení vlivu výchozích NS5A RAS na úspěšnost léčby, avšak v žádné z těchto studií nebyly údaje pro posouzení rezistence stratifikovány s ohledem na léčebný režim. V důsledku toho byly do této metaanalýzy zahrnuty údaje pro všechna ramena každé studie. Tato metaanalýza zjistila, že výchozí RAS genu NS5A HCV jako parametr ovlivňuje míru léčebné odpovědi. Je třeba poznamenat, že většina pacientů se selháním léčby nesla v době selhání léčby RAS NS5A, což ukazuje na hlavní roli RAS NS5A při selhání léčby pacientů léčených LDV.6,7,19-22 Klinická užitečnost hodnocení NS5A RAS před zahájením léčby však zatím není definována, možná kvůli vysoké míře léčebných odpovědí na SOF/LDV a velmi nízké specificitě hodnocení NS5A RAS pro predikci selhání léčby.

Po schválení SOF/LDV pokračovalo zavádění dalších DAA a režimů bez IFN a jejich schvalování pro léčbu pacientů s infekcí HCV genotypu 1.

. V prosinci 2014 byla schválena kombinace Ombitas-vir/Paritaprevir-r/Dasabuvir (3 přímo působící antivirotika; 3D) pro léčbu infekce HCV genotypu 1 s více než 95% účinností.23 V lednu 2016 byla schválena kombinovaná léčba Grazoprevir/Elbasvir (GZR/EBR) s přibližně 95% mírou SVR.24 Vzhledem k tomu, že SOF je metabolizován ledvinami, nelze tuto antivirovou látku podávat při chronickém onemocnění ledvin (clearance kreatininu 2) a alternativou pro léčbu pacientů s chronickým onemocněním ledvin a infekcí HCV genotypu 1 jsou 3D a GZR/EBR.25,26 Kromě toho jsou k dispozici další kombinace DAA, jako je SOF/Daclatasvir (27) a SOF/ Velpatasvir28 , jako pangenotypové léčebné režimy.

Závěrem lze říci, že léčba HCV genotypu 1 kombinací SOF/LDV vede k vysoké (≥ 95 %) léčebné odpovědi. Rozhodnutí o přidání RBV k SOF/LDV a/nebo prodloužení léčby SOF/LDV lze učinit na základě přítomnosti cirhózy, kontraindikace RBV a otázky nákladů. Větší identifikace osob infikovaných HCV a zajištění většího přístupu k léčbě pro ně může pomoci k eliminaci HCV.29 Dalším cílem v oblasti léčby HCV je vývoj nových léčebných režimů HCV bez RBV se slibnou 100% léčebnou odpovědí a bez lékové reakce.30

Poděkování

Příspěvek autorů: Koncepce a design studie: Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh, Bita Behnava, Seyed Moayed Alavian a Heidar Sharafi; získávání dat: Rezaee-Zavareh a Khashayar Hesa-mizadeh; analýza a interpretace dat: Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh a Khashayar Hesa-mizadeh: Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh, Mohammad Gholami-Fesharaki a Heidar Sharafi; vypracování rukopisu: Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh, Mohammad Gholami-Fesharaki a Heidar Sharafi: Hesamizadeh, Mohammad Gholami-Fesharaki a Heidar Sharafi; kritická revize rukopisu z hlediska důležitého intelektuálního obsahu: Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh, Khashayar Hesamizadeh, Mohammad Gholami-Fesharaki a Heidar Sharafi: Bita Behnava a Seyed Moayed Alavian.

Deklarace osobních zájmů autorů

žádné nebyly deklarovány.

Deklarace finančních zájmů autorů

žádné nebyly deklarovány.