Je troponin I užitečný pro predikci nemocničního rizika u pacientů s nestabilní anginou pectoris v komunitní nemocnici? Výsledky prospektivní studie | Revista Española de Cardiología

ÚVOD

Stabilní angina pectoris je hlavním důvodem přijetí na kardiologické oddělení komunitních nemocnic. Účinná a co nejrychlejší spolehlivá stratifikace rizika u těchto pacientů je jedním z nejčastějších úkolů klinického kardiologa.1,2

Detekce elevace troponinu u pacientů s nestabilní anginou pectoris (svědčící o minimálním poškození myokardu, které není detekovatelné klasickými enzymovými markery) představuje v posledních letech u těchto pacientů marker rizika prvního řádu3-8 . Nicméně před aplikací publikovaných výsledků do každodenní praxe komunitní nemocnice je třeba zvážit některé otázky: Většina těchto prací odpovídá studiím provedeným ve fakultních nemocnicích (kde je invazivní léčba snadno dostupná) a mnohé z nich jsou multicentrické studie, které nebyly speciálně navrženy tak, aby určily užitečnost troponinu jako takového, ale účinnost různých léčebných postupů9-11. Hraniční bod pro predikci příhod se značně liší. 3-6Koneckonců existuje jen málo publikovaných údajů ze španělských nemocnic a ještě méně z komunitních nemocnic.

Z těchto důvodů jsme se před zavedením troponinu I do každodenní praxe pro stratifikaci rizika u pacientů s nestabilní anginou pectoris rozhodli provést prospektivní studii, abychom posoudili skutečnou užitečnost tohoto parametru a jeho vztah ke klasickým prediktorům a zjistili nejlepší cut-off bod pro naše centrum.

METODY

Studijní skupina

Studijní skupinu tvořilo 82 po sobě jdoucích pacientů přijatých do naší nemocnice od ledna do srpna 2000 s konečnou diagnózou nestabilní anginy pectoris (potvrzenou odpovědným kardiologem po vyšetření klinického vývoje a výsledků všech doplňujících vyšetření, kromě troponinu I). Padesát sedm pacientů (70 %) byli muži, průměrný věk byl 67 ± 10 let; 51 pacientů (62 %) mělo anginu pectoris v klidu a 31 (38 %) mělo námahovou anginu pectoris. Postinfarktová angina pectoris byla vyloučena, aby se vyloučilo případné zkreslení výsledků s ohledem na troponin. Charakteristiky studijního souboru jsou shrnuty v tabulce 1.

V souladu s obvyklým protokolem byli všichni pacienti léčeni kyselinou acetylsalicylovou, nízkomolekulárním heparinem v antikoagulační dávce, nitráty a betablokátory (pokud nebyly kontraindikovány). U pacientů s infarktem, srdečním selháním nebo recidivující anginou pectoris byla vyžádána srdeční katetrizace v referenční terciární nemocnici (za účelem revaskularizace v případě příznivé koronární anatomie). Pokud byl klinický vývoj příznivý, bylo před propuštěním provedeno zátěžové vyšetření nebo dobutamin-echokardiografie. Pokud byl výsledek negativní nebo s nízkým rizikem ischemie, byl pacient propuštěn, ale pokud byl pozitivní (při medikamentózní léčbě), byla vyžádána katetrizace.

S ohledem na realitu komunitních nemocnic byly významné události během hospitalizace definovány jako přítomnost infarktu, srdečního selhání, recidivující anginy pectoris (opětovný výskyt anginy pectoris na kardiologickém oddělení, potvrzený odpovědným kardiologem, po podání protidestičkové, antitrombotické a antianginózní léčby) nebo kardiální smrt. To jsou příhody, které musí klinický kardiolog v komunitní nemocnici co nejdříve předvídat, aby mohl indikovat agresivnější léčbu; v této studii byla hodnocena užitečnost troponinu pro získání včasné předpovědi těchto příhod. Údaje byly shromažďovány prospektivně během pobytu v nemocnici.

Doplňkové testy

Elektrokardiogram byl proveden (EKG) při přijetí na pohotovostní službu, při přijetí na oddělení, 24 h po přijetí, při propuštění a vždy, když si pacient stěžoval na bolest na hrudi. Ve 32 případech (40 %) byly zjištěny dynamické změny s bolestí (deprese úseku ST o 1 mm a více v kterémkoli svodu kromě Vr, která se normalizovala při vymizení bolesti ve 30 případech; reverzibilní elevace úseku ST ve 2 případech).

Kontroly kreatinfosfokinázy (CPK a podjednotky MB) byly provedeny při příjezdu na pohotovostní službu, za 6 h a po přijetí na oddělení; pokud bylo některé stanovení CPK více než dvojnásobkem referenční hodnoty, byl pacient diagnostikován jako infarkt a vyřazen ze studijní skupiny. Pozdější stanovení byla provedena v souvislosti s klinickým vývojem. Zvýšení enzymu (po třech normálních analýzách) bylo u pacienta původně hospitalizovaného pro nestabilní anginu pectoris považováno za událost (infarkt).

Troponin I byl stanoven v rámci běžných laboratorních vyšetření rutinně prováděných u pacientů první ráno po přijetí. Ve všech případech bylo stanovení provedeno 10 až 24 h po epizodě bolesti na hrudi, která byla důvodem přijetí. Kardiologové odpovědní za pacienty neměli přístup k výsledku vyšetření troponinu a laboratorní personál neznal klinický vývoj pacienta. Záměrem bylo posoudit skutečnou sílu tohoto markeru v predikci hospitalizačních příhod bez přizpůsobení klinického managementu výsledku tohoto stanovení.

Troponin I byl stanoven na analyzátoru Stratus-CS, metodou imunoanalýzy na pevné fázi s radiálním rozdělením. Produkt vzniklý enzymovou reakcí s 4-metylumberilfosátem byl měřen fluorometricky a byl přímo úměrný koncentraci troponinu I ve vzorku.

Statistická analýza

Parametrické proměnné byly vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka a neparametrické proměnné jako mediány (25. percentil-75. percentil). Kvalitativní proměnné byly vyjádřeny v procentech a porovnány pomocí chí-kvadrát testu. Byl stanoven poměr šancí (OR) a 95% interval spolehlivosti (CI).

Jednotlivé analýzy přežití byly provedeny pomocí Kaplanových-Meierových křivek (logaritmické rozsahy) a vícerozměrné analýzy pomocí Coxovy vícenásobné regrese (včetně proměnných, které vykazovaly P

Hraniční bod troponinu I (0,1 ng/ml) byl získán pomocí ROC křivek (bod nejblíže levému hornímu úhlu pro předpověď klinických epizod).

Ve všech případech P

VÝSLEDKY

Klinický vývoj

Při analýze 82 pacientů ve studijní skupině během hospitalizace byla zjištěna opakovaná angina pectoris u 28 %, srdeční selhání u 6 %, infarkt u 1 % a srdeční smrt u 4 %; celkem 31 % pacientů mělo jednu nebo více těchto příhod. Zátěžový test před propuštěním byl proveden v 54 % případů, koronární katetrizace ve 33 % a revaskularizace v 18 %.

Troponin I. Univariační analýza

V 42 % případů (34 pacientů) byl troponin I>0,1 ng/ml. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v anamnéze těchto pacientů ve srovnání s těmi, kteří měli troponin I

Pacienti se zvýšenou hodnotou troponinu I měli více epizod (47 % oproti 19 %; OR=3,8 ; P=,01), více opakovaných angin (42 % oproti 19 %; OR = 3.2 ; P=,04), častější výskyt elektrokardiografických změn (59 % oproti 27 %; OR=3,9 ; P=,008) a větší potřebu srdeční katetrizace (53 % oproti 25 %; OR=3,4 ; P=,02) a revaskularizace (37 % oproti 11 %; OR=4,6 ; P=,02) než pacienti s negativním troponinem (tab. 2). U pacientů s elevací troponinu I byla pozorována nesignifikantní tendence k vyššímu výskytu srdečního selhání (12 % oproti 2 %), srdeční smrti (9 % oproti 0 %) a pozitivního zátěžového testu (44 % oproti 18 %) (tab. 2).

Předpověď příhod. Univariační a multivariační analýza

U pacientů s příhodami (opakovaná angina pectoris/srdeční selhání/infarkt/smrt) se častěji vyskytovala angina pectoris (40 % versus 20 %; P=,08), ischemická choroba srdeční (75 % versus 49 %; P=,06), dyslipidémie (58 % versus 33 %; P=.06), ejekční frakce P=,1), dynamické elektrokardiografické změny s bolestí (65 % oproti 30 %; P=,008), troponin I >0,1 ng/ml (64 % oproti 32 %; P=,01) a Braunwaldova angina pectoris typu 3b (v klidu a bez spouštěče) (64 % oproti 42 %; P=,1). V tabulce 3 jsou uvedeny OR těchto proměnných pro predikci příhod.

Jak bylo pozorováno, troponin I a změny EKG byly proměnné, které nejkonzistentněji souvisely s výskytem příhod. Pokud byly obě proměnné spojeny, byl velký rozdíl ve výskytu příhod u pacientů s pozitivním troponinem I a EKG (12/19; 63 %). Naproti tomu výskyt příhod byl velmi podobný u pacientů s pozitivním troponinem I a negativním EKG (2/13; 15 %), pozitivním EKG a negativním troponinem I (3/13; 23 %) a negativním EKG a negativním troponinem (6/35; 17 %) (obr. 1).

Obr. 1. Výskyt příhod u pacientů s pozitivním troponinem I a negativním EKG. Procento intrahospitalizačních klinických příhod (úmrtí/infarkt/srdeční selhání/opakovaná angina pectoris) na základě elektrokardiogramu (EKG) a troponinu I. Pacienti s elektrokardiografickými změnami (EKG+) a troponinem I>0.1 ng/ml (troponin+) měli významně (P

Zdá se, že proměnná pozitivní troponin a EKG (na rozdíl od jediné pozitivní proměnné nebo obou negativních) byla mnohem častěji spojena s výskytem příhod (63 % versus 18 %; OR=7.8 ; P PP=,007) a souvislost pozitivního troponinu a EKG (OR=7,2 ; P

DISKUSE

V této studii jsme zjistili, že troponin I je užitečným markerem pro časnou stratifikaci rizika utrpení příhod u pacientů hospitalizovaných pro nestabilní anginu pectoris v komunitní nemocnici. Nízká mezní hodnota (0,1 ng/ml) je dobrým prediktorem příhod (v souladu s použitým činidlem a koncovými body studie). Podskupinu s vyšším rizikem lze snadno a objektivně identifikovat v prvních hodinách po přijetí: pacienti s elevací troponinu a dynamickými elektrokardiografickými změnami s bolestí. Absence elevace troponinu I u pacientů s diagnózou nestabilní anginy pectoris snižovala riziko epizod, ale nevylučovala je.

Troponin a stratifikace rizika u nestabilní anginy pectoris

Stratifikace rizika u pacientů přijatých pro nestabilní anginu pectoris je nepochybně jednou z nejčastějších činností kardiologů v každodenní praxi. Faktory, jako je tlak na nemocniční služby a včasné terapeutické rozhodnutí (invazivní nebo konzervativní léčba) a požadavek pacientů a jejich rodin na prognostické informace, znamenají, že kardiolog potřebuje objektivní a spolehlivé informace, které lze získat rychle a snadno. Tyto informace by měly od prvního okamžiku pomoci rozlišit mezi případy, u nichž je počáteční medikamentózní léčba pravděpodobně vhodná a hodnocení rizika se může omezit na zátěžové testy před propuštěním, a pacienty s vysoce rizikovým profilem, kteří vyžadují agresivnější léčbu. Je snadno pochopitelné, že vzhledem k podmínkám komunitních nemocnic (pacienti musí být převezeni do jiných nemocnic ke koronarografii a revaskularizaci) je tato informace obzvláště důležitá.

V posledních letech byly vypracovány a publikovány studie, v nichž zjištěné proměnné souvisejí s pravděpodobností utrpení příhod1-11 . Elevace troponinu bez elevace klasických markerů infarktu u pacientů s anginou pectoris byla prezentována jako známka minimálního poškození myokardu (nezjistitelného pomocí elevace klasických enzymů), které je spojeno s méně příznivou prognózou3. Byla prokázána jeho užitečnost při výběru pacientů s bolestí na hrudi na pohotovosti12-16 a jeho spolehlivost při diagnostice infarktu5 , i když neposkytuje časnější diagnózu než klasické enzymové markery nebo myoglobin.

Přesto je třeba zvážit některé otázky před skutečným použitím tohoto parametru v každodenní praxi pro stratifikaci rizika v komunitní nemocnici. Dostupné studie jsou téměř všechny multicentrické studie provedené v nemocnicích, kde je snadno dostupná invazivní léčba. Obvykle byly navrženy tak, aby identifikovaly pacienty, kteří mohou mít prospěch z toho či onoho léku nebo postupu, na rozdíl od hodnocení skutečného rizika pacientů9-11, někdy s rozporuplnými výsledky3. Na druhou stranu je pro stanovení prahové hodnoty bez předchozích zkušeností důležitá variabilita hraničních hodnot3-6 . V neposlední řadě jsou informace dostupné ve Španělsku a použitelné pro realitu praxe v komunitních nemocnicích nedostatečné.

Z těchto důvodů jsme se před zařazením troponinu I jako rizikového markeru u pacientů hospitalizovaných pro nestabilní anginu pectoris (se všemi důsledky) rozhodli provést tuto prospektivní studii, abychom objektivně analyzovali jeho hodnotu. Na rozdíl od jiných studií neměl kardiolog a laboratorní personál informace o svých příslušných nálezech, aby nedošlo k ovlivnění managementu případu3. Pro usnadnění práce lékaře a laboratoře a vzhledem k cíli analyzovat prognózu všech přijatých pacientů byl v každém případě získán jeden vzorek pro běžné laboratorní vyšetření, a to 10 h a více po přijetí pro bolest na hrudi (kdy troponin dosáhl svého plató).15

Zvýšení troponinu I souviselo s vyšším výskytem všech příhod (úmrtí, opakovaná angina pectoris, srdeční selhání, nutnost katetrizace, revaskularizace nebo pozitivní zátěžový test před propuštěním), které by kardiolog praktikující v komunitní nemocnici měl zájem předvídat od samého počátku. Naše výsledky potvrzují výsledky většiny předchozích studií, pokud jde o účinnost tohoto markeru při predikci rizika. Potvrdili jsme to v prostředí komunitní nemocnice bez opakovaných analýz (prostým zařazením tohoto analytického parametru do rutinních laboratorních testů prováděných první ráno po přijetí).

Dalším bodem, který jsme zvažovali, byla variabilita hraničních hodnot. Vzhledem k tomu, že citované odkazy uvádějí velmi rozdílné hraniční body podle centra, činidla nebo proměnných definovaných jako události, definovali jsme hraniční bod (0,1 ng/ml) pomocí ROC křivky hodnot troponinu I s ohledem na epizody, které považujeme za významné v každodenní praxi.

Troponin I a elektrokardiografické změny

I přes dostupnost nových biochemických markerů rizika je EKG stále objektivním a velmi užitečným nástrojem pro identifikaci pacientů hospitalizovaných pro nestabilní anginu pectoris, kteří mají méně příznivou prognózu. Zásadní je detekce deprese úseku ST s ischemickou epizodou, která je u těchto pacientů spojena s vysokým rizikem.5,8,17,18

Detekce dynamických elektrokardiografických změn s bolestí byla spolu s elevací troponinu I hlavním prediktorem příhod u pacientů hospitalizovaných pro nestabilní anginu pectoris v naší komunitní nemocnici. Objektivní povaha obou proměnných (elevace či absence enzymů a přítomnost či nepřítomnost elektrokardiografických změn), jejich snadná dostupnost a přesnost (spolehlivé údaje jsou k dispozici pro stratifikaci rizika v prvních hodinách po přijetí pacienta) z nich činí užitečné nástroje pro klinického kardiologa v komunitním nemocničním prostředí, kde jsou nezbytné rychlé prognostické a terapeutické závěry.

Navíc se zdá, že povaha těchto dvou proměnných (elektrokardiografické změny a elevace troponinu I) je synergická. Ve studované skupině (po sobě jdoucí pacienti hospitalizovaní s diagnózou nestabilní anginy pectoris) tak byla jednoznačně vysoce rizikovou podskupinou (63 %) podskupina, která měla elevaci troponinu a elektrokardiografické změny. Ostatní podskupiny (které měly přítomnu jednu z těchto proměnných nebo žádnou) měly podobné riziko (kolem 20 %). Minimální elevace troponinu (bez současných elektrokardiografických změn) pravděpodobně zahrnuje nízké riziko.

Za zmínku také stojí, že pacienti s negativním troponinem I měli podobné riziko, ať už měli elektrokardiografické změny, nebo ne. Velikost studovaného souboru však neumožňuje provést vyčerpávající analýzu. Je pravděpodobné, že tato podskupina obsahuje pacienty s neprůkazným EKG bez elevace enzymů, což může zahrnovat situace, kdy jsou diagnóza a prognóza pochybné. Nicméně spojení obou parametrů (minimální poškození myokardu zjištěné troponinem a těžká ischemie zjištěná elektrokardiogramem) poskytuje větší jistotu a důsledně identifikuje podskupinu s vysokým rizikem.5,8

Cílem této studie nebylo posoudit nejlepší strategii léčby, ale určit hodnotu stanovení troponinu I v komunitní nemocnici. Zdá se však logické, že pacienti přijatí pro nestabilní anginu pectoris, kteří vykazují elektrokardiografické změny a elevaci troponinu, jsou vysoce rizikoví (63 %) a tvoří zvládnutelné procento z celkového počtu (19/82; 23 %), takže by od počátku měli dostat maximální léčbu, zvláštní sledování a okamžité odeslání (bez další stratifikace) do referenční nemocnice ke koronarografii a případné revaskularizaci.

Ačkoli zvýšení troponinu I (bez elektrokardiografických změn nebo zvýšení jiných enzymů) rovněž ukazuje na vyšší riziko a různé studie naznačují, že takoví pacienti by měli být agresivně léčeni9-11, taková strategie, ačkoli je pravděpodobně proveditelná ve fakultních nemocnicích, představuje v komunitních nemocnicích významné logistické problémy. V naší skupině po sobě jdoucích pacientů měla téměř polovina z nich elevaci troponinu I; zdá se však nepraktické odesílat polovinu pacientů s nestabilní anginou pectoris v dané oblasti přímo do referenční nemocnice k invazivnímu řešení

Kromě toho bylo riziko pacientů s jedinou pozitivní proměnnou podobné jako u pacientů bez pozitivní proměnné (kolem 20 %). Tato zjištění naznačují, že pacienti bez pozitivity obou proměnných by měli být stabilizováni medikamentózní léčbou a jejich riziko by mělo být stratifikováno pomocí zátěžového testu před propuštěním. Tito pacienti by měli být odesláni k invazivní léčbě pouze tehdy, pokud to klinický vývoj nebo výsledky zátěžového testu před propuštěním odůvodňují.

Nakonec dalším zajímavým zjištěním byl pozitivní vývoj pacientů s nestabilní anginou pectoris při absenci elektrokardiografických změn nebo elevace troponinu. Stejně jako v jiných studiích3-19 jsme zjistili, že tito pacienti měli menší riziko vzniku příhod, ale v žádném případě nebyli bez rizika. Ve skutečnosti byl výskyt příhod velmi podobný (přibližně 20 %) jako u pacientů, kteří měli jeden pozitivní marker (troponin nebo EKG). Opět se tedy zdá, že doplňkové testy jsou jednoznačně užitečné při definování rizikového profilu, ale zásadní je klinické posouzení. Pacienti s diagnózou nestabilní anginy pectoris (na základě rozhovoru) musí být hospitalizováni (nebo odesláni na oddělení bolesti na hrudi), i když je troponin nebo EKG negativní. Časný zátěžový test by pravděpodobně pomohl tyto pacienty dále stratifikovat.12-16,20

Kromě EKG a troponinu byla další proměnnou, která měla nezávislou hodnotu při predikci příhod, přítomnost předchozí ischemické choroby srdeční. Takoví pacienti mají pravděpodobně pokročilejší ischemickou chorobu srdeční a jsou náchylnější k epizodám (zejména k opakované angině pectoris v prvních dnech po přijetí).

Omezení

V souladu s nově publikovanými guidelines21 by u některých pacientů ze skupiny (těch, kteří měli elevaci troponinu I) byla stanovena diagnóza akutního infarktu myokardu. V každém případě jsme se domnívali, že by bylo užitečné provést prospektivní studii před aplikací výsledků těchto parametrů do každodenní praxe vzhledem k důležitým důsledkům, které tento ukazatel má.

ZÁVĚRY

Troponin I je užitečný nástroj pro stratifikaci rizika u pacientů přijatých do komunitní nemocnice pro nestabilní anginu pectoris.

Nízká mezní hodnota (0,1 ng/ml) je nejspolehlivější (s ohledem na použité činidlo a definované cíle) pro predikci výskytu příhod.

Prediktivní síla troponinu I se zdá být synergická se silou EKG. Podskupina pacientů s abnormalitami v obou proměnných má nejvyšší pravděpodobnost výskytu příhod a pravděpodobně bude mít prospěch z agresivnější léčby.

Nepřítomnost zvýšení troponinu riziko snižuje, ale nevylučuje. Proto tito pacienti vyžadují před propuštěním další stratifikaci.

ABBREVIACE
CPK: kreatinfosfokináza
ECG: elektrokardiogram
(95% CI): 95% interval spolehlivosti
ng/ml: nanogramy/mililitr
OR: odds ratio
ROC: receiver operator characteristic

.