Farmakodynamické vlastnosti protidestičkových látek

Inhibitory cyklooxygenázy-1

Jedním z důsledků aktivace destiček je uvolnění kyseliny arachidonové (AA) z polohy sn-2 v membránových fosfolipidech cytosolickou fosfolipázou A2. AA se pak přeměňuje na nestabilní meziprodukty prostaglandin (PG) G2/H2. V krevních destičkách obě reakce katalyzuje enzym PGH syntáza-1, který vykazuje cyklooxygenázovou (COX)-1 a hydroperoxidázovou aktivitu. Aktivita COX-1 přeměňuje AA na PGG2, který je pak hydroperoxidázovou aktivitou PGH syntázy-1 přeměněn na PGH2 (obr. 1). PGH syntáza-1 se hovorově označuje jako COX-1. V krevních destičkách je PGH2 následně metabolizován na TxA2 pomocí TxA2 syntázy. V endoteliálních buňkách je PGH2 metabolizován na prostaglandin I2 (PGI2) pomocí PGI2 syntázy a v ostatních tkáních na různé prostanoidy pomocí tkáňově specifických izomeráz (obr. 1). TxA2 je silný agonista krevních destiček. Inhibice COX-1 významně inhibuje aktivaci destiček závislou na TxA2; ostatní cesty aktivace destiček však zůstávají v podstatě nedotčeny. Aspirin je ireverzibilní inhibitor COX-1 a po mnoho desetiletí představoval základní kámen protidestičkové léčby. Alternativou k aspirinu je triflusal (obrázek 1).

Aspirin

Aspirin (kyselina acetylsalicylová) zůstává již více než 50 let základním kamenem protidestičkové léčby díky prokázanému klinickému přínosu a velmi dobrému profilu nákladové efektivity. Aspirin selektivně a ireverzibilně acetyluje hydroxylovou skupinu jediného serinového zbytku v poloze 529 v rámci polypeptidového řetězce PGH syntázy-1. Aspirin tedy inhibuje aktivitu COX-1, ale neovlivňuje hydroperoxidázovou aktivitu PGH syntázy-1. Blokováním COX-1 se snižuje produkce TxA2, což vede ke snížení agregace destiček.

Pro úplnou inhibici agregace destiček aspirinem je nutné inhibovat produkci TxA2 o >90 %, čehož lze dosáhnout dávkou až 30 mg/den. Když jsou destičky vystaveny působení aspirinu, COX-1 je deaktivován a zůstává neaktivní po zbývající dobu života destičky, a to 7-10 dní. Je to způsobeno tím, že tyto buňky jsou anukleární, a tudíž nejsou schopny syntetizovat nový, aktivní COX-1. K obnovení normální funkce trombocytů po podání aspirinu tedy dochází pouze při tvorbě nových trombocytů. Je třeba poznamenat, že jedna sedmina trombocytů v cirkulaci se obnovuje každých 24 h; proto až 30 % cirkulujících trombocytů může vykazovat normální produkci TxA2 po přerušení podávání aspirinu po dobu 48 h. V důsledku toho by mělo být upřednostněno podávání aspirinu denně před podáváním každý druhý den. Je třeba zdůraznit, že v nízkých dávkách aspirin neovlivňuje působení COX-1 endoteliálních buněk, a proto nesnižuje produkci PGI2, který má mnoho příznivých účinků včetně silných protidestičkových účinků.

Aspirin zlepšuje klinické výsledky u všech kardiovaskulárních (KV) syndromů v primární i sekundární prevenci, včetně akutních příhod. U vysoce rizikových pacientů aspirin podstatně snižuje riziko cévní smrti přibližně o 15 % a nefatálních cévních příhod přibližně o 30 %, jak uvádí metaanalýza více než 100 rozsáhlých randomizovaných studií. Účinnost aspirinu v primární prevenci KV příhod je skromnější a jeho doporučení v této oblasti je velmi diskutované vzhledem k tomu, že ischemický přínos může být kompenzován krvácivými komplikacemi. Navzdory všeobecnému používání aspirinu zůstává jeho optimální dávka pro účinnost a bezpečnost sporná. V tomto ohledu studie CURRENT-OASIS 7 ukázala, že denní dávka aspirinu 300 mg má podobné výsledky z hlediska účinnosti, aniž by se lišila v riziku závažných krvácivých komplikací při srovnání s denní dávkou 75 mg u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS). Při absenci rekurentní ischemie by nízká dávka aspirinu mohla být léčbou volby pro udržovací léčbu u všech pacientů po AKS, bez ohledu na to, zda je použit invazivní nebo medikamentózní přístup.

Několik studií v posledních několika letech naznačuje, že část pacientů (5-65 %) vykazuje hyporesponzivitu (rezistenci) na léčbu aspirinem, která by mohla být spojena s rekurentními ischemickými příhodami. Rezistence na aspirin může být také způsobena vysokou plazmatickou aktivitou kallikreinu, která by mohla vést ke zvýšené tvorbě trombinu v reakci na cévní poškození. Měření aktivity COX-1 v krevních destičkách pacientů léčených aspirinem však ukazují, že biochemická rezistence na aspirin je pozorována u méně než 1 % pacientů. Rezistence na aspirin tedy může být důsledkem několika příčin, jako je nízká compliance, interference s NSAID a glykace bílkovin probíhající u diabetes mellitus 2. typu. Zvýšený obrat trombocytů pozorovaný u různých onemocnění, jako je AKS, periferní arteriální onemocnění a diabetická angiopatie, spojený s rychlejším opětovným vznikem nově vytvořených, neaspirovaných trombocytů, může být rovněž příčinou aspirinové rezistence. Role genetických faktorů v rezistenci na aspirin je sporná. Několik studií se zaměřilo na gen PTGS1 kódující COX-1. Byly však zaznamenány rozporuplné výsledky týkající se souvislostí mezi jednonukleotidovými polymorfismy v rámci PTGS1 a biochemickou rezistencí na aspirin. Předpokládá se, že enzym COX-2 v zánětlivých buňkách hraje roli v rezistenci na aspirin. Předběžné farmakogenomické analýzy prokázaly asociace mezi polymorfismy v PTGS2, genu kódujícím COX-2, a účinností aspirinu při snižování hladin stabilního metabolitu TxA2 TxB2.

Triflusal

Triflusal neboli kyselina 2-(acetyloxy)-4-(trifluormethyl) benzoová je antiplazmová látka s chemickou strukturou podobnou aspirinu, ale s odlišným farmakokinetickým a farmakodynamickým profilem. Léčivo se podává perorálně a jeho biologická dostupnost se pohybuje od 83 do 100 %. Váže se téměř výhradně (99 %) na plazmatické bílkoviny a snadno překračuje organické bariéry. Triflusal je deacetylován v játrech za vzniku svého hlavního metabolitu 2-hydroxy-4-trifluoromethylbenzoové kyseliny (HTB). Na rozdíl od neaktivního metabolitu aspirinu kyseliny salicylové vykazuje HTB protidestičkovou aktivitu a má dlouhý plazmatický poločas přibližně 40 h. Triflusal ireverzibilně inhibuje COX-1 a snižuje produkci TxA2, ale v menší míře než aspirin (obr. 1 & 2). Inhibuje COX-1 a metabolismus AA selektivně v krevních destičkách a zachovává syntézu PGI2 v endoteliálních buňkách cév. Kromě inhibice aktivity COX-1 v destičkách triflusal a zejména HTB inhibují fosfodiesterázu, enzym, který degraduje cyklické nukleotidy cAMP a cGMP, jež oba inhibují funkci destiček.

Triflusal má v sekundární prevenci cévních příhod u pacientů s akutním infarktem myokardu a cévní mozkovou příhodou podobnou účinnost jako aspirin, přičemž ve srovnání s aspirinem snižuje výskyt intrakraniálního a gastrointestinálního krvácení. Je třeba poznamenat, že triflusal je dobře tolerován u pacientů s aspirinem indukovaným astmatem. Účinnost triflusalu oproti klopidogrelu v sekundární prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s polymorfismem CYP2C19 bude stanovena v probíhající studii MAESTRO.