Denně specifické pravděpodobnosti klinického těhotenství na základě dvou studií s nedokonalým měřením ovulace

Abstract

Dvě studie vztahovaly načasování pohlavního styku (vzhledem k ovulaci) k denně specifické plodnosti. První byla studie katolických párů praktikujících přirozené plánování rodiny v Londýně v 50. a 60. letech 20. století a druhá se týkala párů ze Severní Karolíny, které se pokoušely otěhotnět na počátku 80. let. První z nich určovala ovulaci na základě ovulačního posunu bazální tělesné teploty, zatímco druhá využívala vyšetření hormonů v moči. Pomocí statistického modelu jsme korigovali chybu v identifikaci ovulace a znovu odhadli délku plodného okna a denní specifické plodnosti. Po kontrole chyb odhadujeme v obou studiích stejný šestidenní plodný interval. Po korekci na chybu vykazovaly oba soubory dat nejvyšší odhad pravděpodobnosti otěhotnění v den před ovulací a oba po ovulaci klesly blízko k nule. Vzhledem k tomu, že plodný interval je před ovulací, byly by metody, které předvídají ovulaci o několik dní (např. hodnocení cervikálního hlenu), užitečné zejména pro páry, které chtějí načasovat svůj pohlavní styk tak, aby se vyhnuly početí nebo ho usnadnily.

Úvod

Dvě velké prospektivní studie poskytují údaje pro odhad pravděpodobnosti klinicky zjistitelného těhotenství při pohlavním styku v jednotlivých dnech menstruačního cyklu vzhledem k ovulaci. Do první studie byly v 50. a 60. letech 20. století zařazeny britské manželské páry, které používaly metodu bazální tělesné teploty (BBT) přirozeného plánování rodiny (Barrett a Marshall, 1969). Údaje byly shromažďovány k datům pohlavního styku a za den ovulace byl považován poslední den podchlazení (odhadnutý pomocí pravidla coverline aplikovaného na denní měření BBT) (Barrett a Marshall, 1969). Celkem 241 párů poskytlo použitelné údaje.

Druhá studie byla provedena počátkem 80. let 20. století s 221 zdravými páry ze Severní Karolíny, které se pokoušely otěhotnět a byly zařazeny, když vysadily antikoncepci (Wilcox a kol., 1988). Každý den si ženy zaznamenávaly, zda měly či neměly pohlavní styk, a odebíraly vzorek první ranní moči. Den ovulace byl odhadnut z rychlého poklesu poměru estrogenu a progesteronu, který doprovází luteinizaci ovariálního folikulu, na základě metabolitů hormonů v moči (Baird et al., 1991). Tento steroidní odhad data ovulace se označuje jako `den luteálního přechodu‘ (DLT).

Údaje z těchto studií byly použity k odhadu denně specifických pravděpodobností klinického těhotenství a délky plodného intervalu. Na základě údajů Barretta a Marshalla (Barrett a Marshall, 1969) byly na základě předchozího modelu (Schwartz a kol., 1980) uvedeny denně specifické pravděpodobnosti těhotenství (Royston, 1982). Odhadovaná jednodenní pravděpodobnost se zvyšuje na maximum 0,36, a to 2 dny před posledním dnem podchlazení. Pohlavní styk již 8 dní před posledním dnem podchlazení a až 3 dny po něm zřejmě vedl k otěhotnění. Podobný průběh, ale s kratším intervalem a nižšími odhady byl zaznamenán (Wilcox et al., 1998). Odhadované jednodenní pravděpodobnosti otěhotnění dosahují vrcholu 2 dny před odhadovaným dnem ovulace. Zdánlivý plodný interval se táhne od ~5 dnů před DLT do DLT.

Tyto odhady jsou citlivé na chyby při určování data ovulace (Bongaarts, 1983). Pro ilustraci si představte, že otěhotnění je možné pouze při pohlavním styku v den ovulace a s nulovou pravděpodobností ve všech ostatních dnech. Pokud dojde k nějaké chybě v odhadu dne ovulace, pak bude odhadovaný den pro určitou část cyklů posunut o ⩾1 den od skutečného dne. Některá těhotenství budou zřejmě výsledkem pohlavního styku před ovulací nebo po ní. Zdánlivý vzorec je následně rozmazán, což způsobuje arteficiální prodloužení odhadovaného plodného intervalu. Pokud by bylo možné takovou chybu opravit, odhady pravděpodobností specifických pro daný den by byly přesnější a studie používající různé markery ovulace by mohly být smysluplněji porovnávány.

Dunson a Weinberg rozšířili standardní model plodnosti tak, aby umožnil zohlednit chybu měření při určování dne ovulace (Dunson a Weinberg, 1999a). Navrhují semiparametrický bayesovský směsový model, který dokáže odhadnout rozdělení chyb měření a opravit odhady parametrů plodnosti o tyto chyby. Cílem tohoto článku je aplikovat tento přístup na analýzu dvou studií plodnosti s cílem: (i) porovnat výkonnost měření BBT a DLT ovulace; (ii) odhadnout denně specifické pravděpodobnosti otěhotnění a určit plodné okno s kontrolou chyb v měření ovulace; a (iii) porovnat dva modely denně specifických pravděpodobností otěhotnění.

Materiál a metody

Popis studijních populací a výběr cyklu

Charakteristiky dvou studijních populací použitých v této analýze jsou shrnuty v tabulce I. Vzorek studie Barrett a Marshall tvořily britské manželské páry, které měly při vstupu do studie alespoň jedno dítě (Barrett a Marshall, 1969). Z žen bylo 90 % ve věku 20-39 let a zbytek ve věku 40-50 let. Páry byly rekrutovány na základě žádosti o radu ohledně přirozeného plánování rodiny od katolické manželské poradny. Většina z nich se na začátku sledování snažila vyhnout těhotenství. Ze studie byl vyloučen neznámý počet žen, které pravidelně vytvářely teplotní grafy, které bylo obtížné interpretovat, stejně jako jednotlivé cykly bez identifikovatelného dne ovulace. Použitelné údaje zahrnovaly 2192 menstruačních cyklů od 241 žen. Těhotenství bylo zaznamenáno u 103 cyklů.

Vzor Wilcoxovy studie (Wilcox et al., 1988) tvořily ženy ze Severní Karolíny, které plánovaly otěhotnět a neměly v anamnéze žádné závažné chronické onemocnění nebo problémy s plodností. Většina žen měla vysokoškolské vzdělání (71 %) a byla bílé pleti (96 %). Třetina z nich byla neplodná a 80 % bylo ve věku 26-35 let. Pouze jedna žena byla ve věku >40 let. Údaje zahrnovaly 740 menstruačních cyklů od 221 žen. Těhotenství bylo chemicky zjištěno u 199 z těchto cyklů. Z těchto těhotenství bylo 48 definováno jako časné ztráty, protože skončily do 6 týdnů od poslední menstruace. Zbývajících 151 těhotenství přežilo dostatečně dlouho na to, aby byla pravděpodobně zjištěna metodami, které použili Barrett a Marshall. Tato těhotenství jsou označena jako klinická těhotenství. Analýzu studie ze Severní Karolíny jsme omezili na těchto 151 klinických těhotenství (časné ztráty byly považovány za cykly bez početí), aby byly obě studie srovnatelné. Dále jsme analýzu omezili na menstruační cykly, u nichž bylo možné určit den ovulace a chyběly relevantní údaje o načasování pohlavního styku. Takto zůstalo 674 z původních 740 cyklů (91 %) a 141 ze 151 klinických těhotenství (93 %).

Analytická metoda: modelování pravděpodobnosti těhotenství

Spermatozoa mohou zůstat životaschopná v ženském reprodukčním traktu několik dní i déle (Perloff a Steinberger, 1964). Pokud tedy dojde k pohlavnímu styku ve více dnech menstruačního cyklu, kdy dojde k otěhotnění, nelze s jistotou určit konkrétní den pohlavního styku odpovědný za toto těhotenství.

Byla navržena metoda odhadu denní pravděpodobnosti klinického těhotenství založená na předpokladu, že se dávky spermií zavedené do reprodukčního traktu v různých dnech mísí a soutěží spolu nezávisle (Barrett a Marshall, 1969). Podle tohoto modelu je pravděpodobnost otěhotnění v daném cyklu:

kde Xjk je indikátor pohlavního styku v den k cyklu j, j = 1,…, J, a pk lze interpretovat jako pravděpodobnost, že by k otěhotnění došlo při pohlavním styku pouze v den k.

Barrettův a Marshallův model umožňuje pouze časový efekt pohlavního styku. Tento model byl rozšířen (Schwartz et al., 1980) tak, aby umožnil, že pravděpodobnost klinického těhotenství bude záviset i na faktorech nesouvisejících s načasováním pohlavního styku. Tyto faktory jsou shrnuty v parametru (A) označovaném jako pravděpodobnost ´životaschopnosti cyklu´, což je pravděpodobnost, že souhrn všech faktorů nesouvisejících s načasováním pohlavního styku je příznivý pro klinické těhotenství.

Komplikací v těchto studiích je, že většina párů přispívá do souboru dat více než jedním menstruačním cyklem a existují důkazy o heterogenitě mezi páry v tom smyslu, že některé páry mají vyšší pravděpodobnost životaschopnosti cyklu. To způsobuje statistickou závislost v údajích. Také méně plodné páry přispívají do souboru dat větším počtem cyklů, a proto zkreslují odhady průměrné plodnosti. Byl navržen model náhodných efektů (Zhou et al., 1996), který zohledňuje závislost životaschopnosti cyklu v rámci páru. Podobný model bude zahrnut do odhadu v této práci.

Oprava chyb v odhadu dne ovulace

Většina modelů implicitně předpokládá, že den ovulace je měřen bez chyb. Pokud jsou markery ovulace náchylné k chybám, není časový index `k‘ (označující den vzhledem k ovulaci) přesně znám. Jedním z důsledků je, že studie s různými metodami odhadu ovulace neodhadují ekvivalentní parametry `pk‘, což omezuje srovnatelnost jednotlivých studií. V cyklu, kde byl den ovulace odhadnut nesprávně, bude doba mezi skutečným a přiřazeným dnem ovulace o jeden nebo více dní delší. Model Zhou et al. (1996) byl rozšířen (Dunson a Weinberg, 1999a) tak, aby tyto chyby zohledňoval, a to zahrnutím parametru πl, který označuje pravděpodobnost posunu přiřazeného dne ovulace o l dní oproti skutečnému dni ovulace. Tento model podrobněji vysvětlujeme v příloze I.

V podstatě by se `den 0´ dal interpretovat jako skutečný den ovulace po úpravě o chybu měření. Tak by tomu bylo v případě, že by se přiřazený den ovulace na základě markeru systematicky neodchyloval od skutečného dne ovulace. Existují důkazy, které naznačují, že vrchol luteinizačního hormonu (LH) v moči (Collins et al., 1983; France et al., 1992) a poslední den podchlazení (France et al., 1992) se v průměru vyskytují blízko ovulace. DLT byl určen na základě algoritmu, který byl navržen tak, aby se shodoval se dnem vrcholu LH v moči (Baird et al., 1991). V průměru by se tedy DLT i poslední den hypotermie měly s malým systematickým zkreslením blížit skutečnému dni ovulace.

Kombinace obou studovaných populací

Po indexaci ukazatelů pohlavního styku z obou studií na odpovídající odhadovaný den ovulace lze provést kombinovanou analýzu obou souborů dat. Musíme však také počítat s možností, že se plodnost párů v jednotlivých vzorcích liší.

Začneme analýzou každého souboru dat zvlášť, přičemž porovnáme parametry životaschopnosti cyklu (A) a pravděpodobnosti jednodenního těhotenství. Abychom mohli sledovat statistické srovnání výsledků obou studií, učinili jsme další zjednodušující předpoklady. Na základě výsledků samostatných analýz každého souboru dat můžeme sestavit úspornou kombinovanou analýzu tak, že omezíme podmnožinu parametrů tak, aby byly v obou studiích ekvivalentní, a zároveň připustíme specifické rozdíly mezi oběma kohortami. Každá kohorta má povoleno vlastní rozdělení chyb. Výkonnost obou měření ovulace lze porovnat testováním rozdílu v odhadovaném podílu cyklů, kdy byla ovulace přiřazena bez chyby.

Nejprve analyzujeme každý soubor dat zvlášť pomocí algoritmu navrženého Dunsonem a Weinbergem (1999a). Pravděpodobnost otěhotnění v důsledku pohlavního styku mimo široké potenciální plodné okno omezujeme na nulu. Potenciální plodné okno volíme na základě maximálně pravděpodobných odhadů ze Schwartzova modelu, který neupravuje chybu měření (Schwartz et al., 1980), přičemž předpokládáme, že skutečné okno by mělo být obsaženo uvnitř zdánlivého okna. Do okna jsou zahrnuty všechny dny s odhadnutou (Schwartzův model) jednodenní pravděpodobností otěhotnění (Apk) >0,01.

Na základě tohoto kritéria zahrnuje potenciální plodné okno pro Barrettovu a Marshallovu kohortu 9denní interval od 7 dnů před do 1 dne po posledním dni podchlazení. Ve studii Wilcoxe a kol. je toto okno 6denní a sahá od 5 dnů před dnem DLT do dne DLT.

Potenciální fertilní okno pro kombinovanou analýzu je rovněž určeno na základě odhadů pro jednodenní pravděpodobnosti klinického těhotenství (tj. Apk). Protože model předpokládá, že pravděpodobnosti pro jednotlivé dny jsou >0, musíme definovat mezní hodnotu, která omezí šířku plodného intervalu. Dny jsou zahrnuty do plodného okna, pokud je dolní hranice spolehlivosti pro pravděpodobnost klinického těhotenství >0,01 nebo bodový odhad >0,035. Po porovnání výsledků založených na samostatných analýzách obou kohort jsme pro společnou analýzu přijali úspornější model: Tento model předpokládá, že parametry pk specifické pro daný den jsou pro obě kohorty stejné, ale umožňuje, aby kohorty měly samostatné parametry životaschopnosti cyklu. Každé z obou metod přiřazení ovulace je povoleno vlastní rozdělení chyb.

Výsledky

Pomocí výše popsaných metod jsme odhadli rozdělení chyb měření odpovídající jak markeru ovulace založenému na BBT, tak markeru ovulace založenému na hormonech. Odhadnutá rozdělení chyb jsou znázorněna na obrázku 1. Ukazuje se, že měřítko založené na hormonech má menší chybu než měřítko založené na BBT. Podle těchto odhadů je 60 % dnů ovulace odhadnutých podle DLT správných ve srovnání se 43 % dnů odhadnutých podle BBT.

Tyto odhady chyb používáme ke korekci denních pravděpodobností otěhotnění o chybu při určování ovulace. V obou studiích je maximální pravděpodobnost otěhotnění při pohlavním styku jeden den před odhadovaným dnem ovulace. Upravený plodný interval pro obě studie začíná ~5 dní před ovulací a končí v den ovulace. Rozdíl v denně specifických parametrech pk mezi oběma kohortami je malý. Průměrná pravděpodobnost životaschopnosti cyklu je však v kohortě Wilcox et al. podstatně nižší (0,35 oproti 0,51).

Obrázek 2 ukazuje chybově korigované denní specifické pravděpodobnosti těhotenství pro kohorty Barrett a Marshall a Wilcox et al. na základě výše popsaného parsimonního sdruženého modelu. Pravděpodobnost životaschopnosti cyklu je významně nižší u párů v kohortě Wilcox et al. (P < 0,01). Rozložení pravděpodobnosti životaschopnosti cyklu u párů v jednotlivých studiích je znázorněno na obrázku 3. Zdá se, že heterogenita mezi páry v životaschopnosti je vyšší v kohortě Barrett a Marshall než v kohortě Wilcox et al.

Diskuse

Provedli jsme analýzu údajů ze dvou prospektivních studií lidské plodnosti, abychom porovnali výkonnost dvou metod odhadu ovulace, popsali denní vzorec pravděpodobnosti otěhotnění a zlepšili odhad plodného intervalu. Ukazuje se, že měření ovulace pomocí DLT je méně náchylné k chybám než měření založené na BBT. Skutečná chyba při použití vzestupu BBT může být větší, než odhadujeme: Barrett a Marshall vyřadili neznámý počet cyklů, protože teplotní grafy považovali za neinterpretovatelné. Bylo běžně zjištěno, že BBT identifikuje ovulační cykly jako anovulační (Kesner et al., 1992), a bylo zjištěno, že rozptyl markeru založeného na BBT ve srovnání s markerem založeným na LH v moči je větší než u hormonální míry založené na poměru estrogenu a progesteronu (Royston, 1991). Není proto překvapivé, že měření ovulace založené na močových metabolitech vykazuje větší spolehlivost než měření založené na bazální tělesné teplotě (Vermesh et al., 1987; Kesner et al., 1992).

Chyby v měření ovulace zkreslují odhady denně specifických pravděpodobností otěhotnění a prodlužují zdánlivou délku plodného intervalu. Při kontrole chyb měření naše analýza naznačuje, že plodný interval začíná ~5 dní před ovulací a končí v den ovulace (i když nemůžeme vyloučit malé pravděpodobnosti mimo tyto hranice). Tento 6denní interval je stejný jako nekorigovaný odhad ze studie v Severní Karolíně (Wilcox et al., 1998), ale je mnohem kratší než 9 dní, které byly uvedeny (Royston, 1982) pro údaje Barretta a Marshalla. Obě studie jsou v dobré shodě, pokud jde o délku i umístění fertilního intervalu. Náš odhad plodného intervalu se shoduje s nepřítomností antikoncepčního glykodelinu A (GdA) v děloze (Mandelin et al., 1997; Seppala et al., 1998), což naznačuje, že GdA může hrát zásadní roli v regulaci plodného intervalu.

Odhadovaná pravděpodobnost klinického těhotenství je nejvyšší v den před ovulací. Korekce na chybu měření ovulace v údajích Barretta a Marshalla snížila odhadovanou pravděpodobnost těhotenství téměř na nulu po dni ovulace, což odpovídá výsledku dříve uvedenému při (nekorigované) analýze údajů Wilcox (Wilcox et al., 1995, 1998). To naznačuje, že oocyt má po ovulaci velmi krátkou životaschopnost a/nebo že spermie uložené v reprodukčním traktu po ovulaci nejsou schopny dosáhnout oocytu.

Zjištění, že odhadovaný vrchol plodnosti je v den před ovulací, se liší od dříve uvedených výsledků (Wilcox et al., 1995), které ukazují, že plodnost dosahuje vrcholu v den ovulace. Dřívější analýza zahrnovala jak časné ztráty, tak klinická těhotenství, zatímco my používáme pouze klinická těhotenství. Pokud dojde k pohlavnímu styku v den ovulace, pak může být vajíčko v době oplodnění zestárlé. To bylo navrženo jako vysvětlení zjevně vysoké pravděpodobnosti časných ztrát zjištěných u početí vzniklých při pohlavním styku v den ovulace (Wilcox et al., 1998), což je možnost, která by mohla vysvětlit rozdíl mezi uváděnými modely.

Páry, které mají potíže s početím, se často snaží načasovat svůj pohlavní styk tak, aby optimalizovaly své šance. Vzhledem k tomu, že k nejvyššímu počtu početí dochází 2 dny před ovulací, je důležité používat signál, který umožňuje párům načasovat pohlavní styk na několik plodných dní před ovulací. Změna bazální tělesné teploty přichází příliš pozdě. Soupravy pro stanovení LH v moči identifikují pouze krátkou dobu od začátku nárůstu LH v moči do ovulace (Collins et al., 1983). Změna cervikálního hlenu poskytuje dřívější a užitečnější vodítko. Receptivita hlenu začíná několik dní před ovulací (Katz et al., 1997), takže páry, které mají častý pohlavní styk po tomto vodítku, budou mít tendenci mít pohlavní styk v těchto dnech s nejvyšší pravděpodobností klinického těhotenství.

Denní odhady plodnosti byly v údajích Wilcoxe výrazně nižší než v údajích Barretta a Marshalla. Existuje několik možných vysvětlení. Je možné, že to odráží rozdíly ve spermiích samců obou populací. Pravděpodobnější možností je, že výběr cyklů pro analýzu mohl zkreslit zjevnou plodnost v obou kohortách. V obou studiích byly některé cykly z analýzy vyloučeny. Ve studii Barretta a Marshalla byl vyřazen neznámý (ale pravděpodobně velký) počet teplotních grafů, protože byly obtížně interpretovatelné. Pokud by tyto vyřazené cykly pocházely spíše z netěhotných cyklů (např. cykly s nepravidelnými teplotními grafy bývají méně plodné), pak by odhad plodnosti založený na nevyřazených cyklech byl zkreslen směrem nahoru. Pouze malý počet vyřazených cyklů ze studie Wilcox et al. byly anovulační nebo hormonálně abnormální cykly. Většina vyřazených cyklů byla vyřazena kvůli chybějícím koitálním záznamům (to znamená, že žena v příslušný den neoznačila ani „ano“, ani „ne“ pro pohlavní styk). Údaje Barrettové a Marshallové jsou v tomto směru ještě méně vypovídající, protože ženy označily pouze dny, kdy měly pohlavní styk, takže není možné rozlišit ,,ne“ od chybějících údajů. Možnost, že některé akty pohlavního styku nebyly zaznamenány, vytváří další potenciální zdroj zkreslení odhadů denních pravděpodobností založených na britských datech směrem nahoru (Dunson a Weinberg, 1999b).

Je také možné, že páry v Barrettově a Marshallově kohortě, které měly pohlavní styk během plodného intervalu, byly plodnější než páry, které měly pohlavní styk pouze mimo tento interval. Vzhledem k tomu, že většina párů v britské studii se snažila zabránit otěhotnění, je možné, že páry, které měly pohlavní styk během plodného intervalu, nebyly schopny abstinovat dostatečně dlouhý počet dní. Pokud jsou tyto páry s vysokým libidem plodnější, pak by tento samovýběr k vysoce rizikovému chování vytvořil vzestupnou odchylku v odhadech denních pravděpodobností otěhotnění založených na párech, které se snaží využít abstinenci k tomu, aby se vyhnuly početí.

Další faktory související s plodností se mezi oběma studovanými skupinami také liší. Všechny britské páry byly již dříve těhotné, zatímco přibližně třetina párů ze Severní Karolíny se pokoušela otěhotnět poprvé, takže jejich plodnost nebyla prokázána. Všechny páry ze Severní Karolíny se pokoušely otěhotnět, zatímco britské skupiny zahrnovaly páry s náhodným těhotenstvím a ty se s větší pravděpodobností vyskytují u plodnějších párů.

Shrnem lze říci, že metody použité v této práci lze použít ke korekci zkreslení při odhadu plodného intervalu a pravděpodobnosti otěhotnění specifické pro jednotlivé dny, k porovnání plodnosti u více populací a k porovnání výkonnosti dostupných měr ovulace. Pokud se nezohlední chyba při určování dne ovulace, budou odhady plodného intervalu a denně specifických pravděpodobností březosti závislé na metodě hodnocení ovulace, např. různé metody odhadu ovulace často povedou k odlišným závěrům. Rozsáhlá evropská studie, která nyní probíhá, shromažďuje údaje jak o bazální tělesné teplotě, tak o sebehodnocení změn cervikálního hlenu. Při použití posledního dne podchlazení na základě měření BBT jako markeru jsou předběžné odhady denně specifických pravděpodobností otěhotnění pro probíhající studii až 0,04 v intervalu od 8 dnů před do 2 dnů po odhadu ovulace (Masarotto a Romualdi, 1997). Je pravděpodobné, že toto zdánlivé 11denní okno by se drasticky zmenšilo, pokud by byla zohledněna chyba měření. Budoucí analýzy korigující chyby v identifikaci ovulace by mohly porovnat plodnost napříč zeměmi v tomto mnohonárodním úsilí, porovnat alternativní metody detekce ovulace s DLT a vzestupem BBT, stejně jako porovnat parametry plodnosti této nové kohorty s parametry zde popsaných kohort.

Příloha I. Zohlednění chyb v ovulaci

Metody

Podle metody Schwartz et al. (1980) modelu je pravděpodobnost otěhotnění pro cyklus j podmíněná posunem o l dní

Při zahrnutí chyb, jak navrhují Dunson a Weinberg (1999a), je pravděpodobnost pozorovaných dat následující:

kde Yj je 1, pokud došlo k otěhotnění v cyklu j, a 0 jinak a πl je pravděpodobnost, že identifikovaný den ovulace je l dní před skutečným dnem ovulace.

Přijmeme několik zjednodušujících předpokladů. Za prvé předpokládáme, že pravděpodobnosti otěhotnění specifické pro daný den jsou mimo plodné okno rovny 0. Poté předpokládáme, že v rámci plodného okna pravděpodobnosti rostou až k vrcholu a poté klesají. Předpokládáme, že pravděpodobnosti chyby, πl, jsou mimo okno rovněž nulové. Je omezeno jejich klesání směrem od vrcholu při l = 0. Aby bylo možné parametry pk interpretovat jako pravděpodobnosti vzhledem ke skutečnému dni ovulace, je nutné předpokládat, že je znám nejpravděpodobnější rozdíl mezi odhadovaným dnem ovulace a skutečným dnem ovulace. Tento rozdíl lze hypoteticky ověřit pomocí údajů z validačních studií, které zaznamenávají jak den prasknutí folikulu, tak den odhadnutý pomocí markeru. Odhadované parametry pk a fertilní interval jsou platné i v případě, že je tento rozdíl chybně specifikován. Subskribenty k však budou systematicky posunuty. Korelace v rámci páru je zohledněna pomocí beta-binomického modelu náhodných efektů (Lee a Sabavala, 1987; Zhou a kol., 1996).

Analýza

Algoritmus Markovova řetězce Monte Carlo (MCMC) navržený v Dunson a Weinberg (1999a) lze použít přímo s přidáním na Metropolisův krok pro odhad β. Přiřadíme β rozptýlené prioritní rozdělení. Algoritmus je iterován 120 000krát a prvních 10 000 vzorků je vyřazeno. Konvergence se ověřuje pomocí Gewekeho diagnostiky (Geweke, 1992).

Autoři by rádi poděkovali Dr. Glindě Cooper a Dr. Haibo Zhou za pečlivé přečtení rukopisu.

.