Coxiella Burnetti

PŘEHLED: Co musí vědět každý lékař

Coxiella burnetii – intracelulární gramnegativní bakterie, která může tvořit spory

Jaká je nejlepší léčba?

Doxycyklin 200 mg jako zaváděcí dávka a 100 mg perorálně dvakrát denně (po bid) po dobu 10 dnů je nejlepší léčbou akutní Q horečky. Důkazy pro doxycylin jako lék volby pocházejí z observačních studií, v nichž byl ústup horečky rychlejší ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni erytromycinem nebo beta-laktamem. U pacientů, kteří nemohou být léčeni doxycyklinem, lze použít respirační fluorochinolon, jako je levofloxacin nebo moxifloxacin.

Léčba chronické Q horečky je obtížná a měla by být pokud možno pod dohledem osoby, která má s léčbou tohoto onemocnění zkušenosti. Nejlepší léčbou je kombinace doxycyklinu a hydroxychlorquinu. Hydroxychlorochin nemá žádnou aktivitu proti C. burnetii, ale alkalizuje fagolyzozom, čímž se doxycyklin stává baktericidním vůči C. burnetii. Hydroxychlorochin se podává v dávce 400-600 mg denně, aby se dosáhlo sérové hladiny 1 mg/l chlorchinu. Doxycyklin se podává v dávce 100 mg denně.

Léčba se sleduje sledováním titrů protilátek proti C. burnetii ve fázi I. Titry protilátek by měly být prováděny každé 2 měsíce po dobu prvních 6 měsíců. Klesající titr svědčí o úspěšné léčbě. Poté by se titry měly měřit každé 3 až 4 měsíce. Při dosažení titru IgA 1:200 nebo méně vůči antigenu fáze I lze léčbu ukončit. To obvykle trvá 18 měsíců u pacientů s endokarditidou nativní chlopně a 2 roky u pacientů s endokarditidou protetické Q chlopně. Poté by mělo být sledování prováděno v ročních intervalech.

Na začátku léčby je důležité spojit se s laboratoří, která bude provádět stanovení titrů protilátek. Všechny vzorky séra by měly být uchovávány. Předchozí vzorek séra by měl být testován souběžně s aktuálním vzorkem a titry z obou vzorků by měly být hlášeny.

Účinná byla také kombinace ciprofloxacinu a rifampicinu. Ciprofloxacin se používá v dávce 750 mg bid po a rifampin 300 mg jednou denně (od) po.

S dalšími kombinacemi antibiotik je méně zkušeností, ale používá se také doxycyklin plus chinolon.

Q horečka v těhotenství se léčí odlišně, ale také dlouhodobě (definováno jako nejméně 5 týdnů během těhotenství). Jakmile je Q horečka v těhotenství diagnostikována, měla by být zahájena léčba C. co-trimoxaxolem (320 mg trimetoprimu a 1600 mg sulfametoxazolu) denně. Pokud se během těhotenství podávalo alespoň 5 týdnů této léčby, snížil se počet komplikací z 81 na 43,8 %. Poporodní léčba doxyklinem a hydroxychlorochinem by měla být podávána po dobu 1 roku.

Speciální okolností je pacientka s chlopenním onemocněním srdce, která má akutní Q horečku. V těchto případech je riziko chronické Q horečky vysoké (39 % v jedné studii). Proto by za těchto okolností měla být podávána preventivní léčba hydroxychlorochinem a doxycyklinem po dobu 1 roku.

Do nedávné doby se testování citlivosti C. burnetii provádělo v embryonálních vajíčkách nebo tkáňových kulturách. Tyto studie potvrdily aktivitu tetracyklinových sloučenin. V některých studiích byla zjištěna heterogenita citlivosti k fluorochinolonům a erytromycinu. Ve dvou studiích přešla C. burnetii z citlivosti na rezistenci k pefloxacinu v jedné studii a k ciprofloxacinu ve druhé. V obou případech došlo u rezistentních kmenů k záměně Glu za Lys v poloze odpovídající aminokyselině 87 Escherichia coli.

Frekvence vzniku rezistence během léčby, zejména během léčby chronické Q horečky, není známa, i když je pravděpodobné, že k ní může dojít a dochází.

Jak se pacienti touto infekcí nakazí a jak zabránit šíření na další pacienty?

Epidemiologie

Q horečka se vyskytuje po celém světě s výjimkou Antarktidy a Nového Zélandu. Jako zoonóza souvisí epidemiologie Q horečky s hostitelskými zvířaty. Epidemiologii tedy určuje expozice infikovanému březímu nebo poporodnímu skotu, ovcím a kozám a příležitostně kočkám. Infekce horečkou Q má sezónní charakter a nárůst počtu případů v dané oblasti je pozorován po porodu různých zvířat. Horečka Q se může vyskytovat v ohniscích nebo sporadicky. Zdroj sporadických případů není často zřejmý. Je užitečné zvážit epidemiologii Q horečky ve vybraných zemích.

Spojené státy: V letech 1948-1977 bylo Centru pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) nahlášeno 1168 případů Q horečky, což je v průměru 58,4 případů ročně. V roce 1999 se Q horečka stala ve Spojených státech nemocí podléhající hlášení. V prvních letech, 1946-1950, byla ohniska Q horečky zaznamenána v masokombinátech v Chicagu a Texasu. Zpočátku většina případů pocházela z Kalifornie a souvisela s expozicí ovcí a koz. V letech 2000-2004 bylo z 30 států hlášeno v průměru 51 případů ročně. Nejvyšší počet byl z Wyomingu.

• Ze Spojených států byl hlášen pouze malý počet případů chronické Q horečky – pravděpodobně se jedná o podhodnocený počet.

• Séropozitivita ovcí a koz je ve Spojených státech pravděpodobnější než u skotu. Existuje rozsáhlý rezervoár C. burnetii u volně žijících zvířat, včetně kojotů, šedých lišek, skunků, mývalů, králíků, jelenů, myší, medvědů, ptáků a vačic.

Německo: Nejvyšší výskyt je v jižních státech, a to 4,1 případů na milion obyvatel za rok ve srovnání s 1,1 případů na milion obyvatel za rok ve zbytku země. Ve 40 ohniscích byly ovce zapleteny do 24 případů, skot do 6 a byla zaznamenána 2 laboratorní ohniska. Sezónnost se v posledních desetiletích změnila: ubylo zimních ohnisek a přibylo letních ohnisek. V poslední době se také ohniska častěji vyskytují v městských oblastech, protože městské oblasti zasahují na pastviny ovcí.

Austrálie: V Austrálii, kde byla horečka Q poprvé rozpoznána, se nadále vyskytují případy v počtu přibližně 30 případů na milion obyvatel ročně nebo v rozmezí 354-869 případů ročně. Poměr mužů a žen je 5,3:1. Zavedení očkování proti Q horečce pro pracovníky opatství vedlo k výraznému poklesu počtu případů u této profesní skupiny.

• Lov klokanů je rizikovým faktorem Q horečky, který je pro Austrálii jedinečný.

Kanada: Většina případů Q horečky v Kanadě byla hlášena z Nového Skotska. Epidemiologie Q horečky v této provincii je jedinečná v tom, že většina případů následuje po expozici infikovaným rodícím kočkám a nejčastějším projevem Q horečky je pneumonie. V této provincii bylo rovněž zaznamenáno několik případů spojených s expozicí infikovaným rodícím psům. Na svém vrcholu 60 případů na milion obyvatel ročně mělo Nové Skotsko nejvyšší výskyt Q horečky na světě. Po období 15 let se počet případů souvisejících s kočkami výrazně snížil, stejně jako celkový počet případů Q horečky. Ohnisko Q horečky v Ontariu, které vzniklo sekundárně v důsledku expozice infikovaným kozám, vyústilo v granulomatózní hepatitidu. Podobné případy byly zaznamenány v Albertě.

Francie: Ve Francii se vyskytuje vysoký počet případů horečky Q. Nejčastějším projevem akutní Q horečky ve Francii je hepatitida, která představuje asi 40 % případů; pneumonie a hepatitida tvoří dalších 20 %; samotná pneumonie 17 %; horečka 17 %; meningoencefalitida, myokarditida a perikarditida po 1 %, zatímco meningitida způsobila 0,7 % případů. Ve Francii je značný počet případů chronické Q horečky, která představuje 23 % případů v sérii 1070 případů. Mezi osobami s izolovanou horečkou převažovaly ženy.

Velká Británie: Jedinečným rysem nedávné epidemiologie Q horečky ve Velké Británii je cestování (mimo Velkou Británii) v 7 % případů a výskyt v závodě, který vyráběl výrobky z vlnité lepenky. V tomto ohnisku se nepodařilo najít žádný zdroj Q horečky.

Nizozemsko: V letech 2007 až 2009 bylo v Nizozemsku zaznamenáno 3 523 případů Q horečky. V letech 2005-2009 byly zaznamenány potraty Q horečky ve 30 chovech dojných koz a dojných ovcí. Počet koz v zemi se od roku 1995 zčtyřnásobil na více než 350 000 kusů. Ohnisko nákazy je způsobeno jediným podtypem C. burnetii. Ve snaze omezit epidemii bylo utraceno 40 000 březích koz na 60 farmách. Toto ohnisko vyvolává několik otázek:

• Je příčinou virulentnější kmen C. burnetii?

• Je zde bod zvratu v ekologické rovnováze mezi kozami a lidmi?

Problémy kontroly infekcí

Přenos Q horečky z člověka na člověka je velmi neobvyklý, proto se izolace nedoporučuje. Bylo zaznamenáno velmi málo případů přenosu po pitvě osoby, která zemřela s Q horečkou, a po porodu infikované těhotné pacientky. Vzácně byl zdokumentován přenos pohlavním stykem.

Měly by být použity pouze séronegativní ovce nebo kozy, pokud jsou tato zvířata součástí pokusných protokolů. V opačném případě došlo k laboratornímu propuknutí Q horečky.

Coxiella burnetii by měla být izolována pouze v laboratoři třetího stupně biologické bezpečnosti a veškerá práce s tímto organismem by měla být rovněž prováděna v této laboratoři třetího stupně biologické bezpečnosti.

Vakcína je k dispozici, ale není široce používána. V endemických oblastech by však pravděpodobně měli být očkováni pracovníci ve vysoce rizikových profesích, jako jsou pracovníci opatství a veterinární lékaři.

Dary krve by neměly být přijímány od osob žijících v oblasti, kde se vyskytlo ohnisko Q horečky, dokud neuplynou alespoň 2 měsíce od zdokumentovaného ukončení výskytu ohniska.

Pro kontrolu Q horečky je nutný dobrý chov zvířat. Potracená zvířata by měla být izolována po dobu až 14 dnů. S produkty potratu by se mělo manipulovat v rukavicích a maskách a měly by být zakopány nebo spáleny. Krmné boxy by měly být zvýšené, aby se zabránilo kontaminaci výkaly. Doporučuje se konzultace se státními veterinárními lékaři.

Infikovaná zvířata lze léčit tetracyklinem, ale účinnost tohoto postupu není známa.

Jaké faktory hostitele chrání před touto infekcí?

• Zdá se, že chrání mladší věk. V ohnisku nákazy ve Švýcarsku se symptomatická Q horečka vyskytovala 5krát častěji u osob starších 15 let ve srovnání s osobami mladšími 15 let. Před pubertou je poměr mužů a žen 1:1, zatímco po pubertě se častěji nakazí muži. Bylo prokázáno, že 17-Beta estradiol má ochrannou roli proti infekci Q horečkou u myší, a je tedy pravděpodobné, že estrogen chrání u postpubertálních samic.

• Monocyty/makrofágy jsou cílovými buňkami pro C. burnetii. Připojení buněk fáze I je zprostředkováno pouze prostřednictvím integrinu alfa v beta 3. Při vychytávání virulentních organismů hraje roli také Toll-like receptor 4. Kyselé pH fagolyzozomu umožňuje vstup živin nezbytných pro metabolismus C. burnetii a chrání organismy před působením antibiotik.

• Kromě hepatitidy není histopatologie Q horečky u lidí dostatečně prozkoumána z důvodu nedostupnosti vzorků tkání. Pro jaterní biopsie jsou charakteristické granulomy, z nichž některé mají centrální průhlednou oblast, tzv. koblihový granulom, a kolem granulomu je obvykle fibrinový prstenec. Koblihový granulom není patognomonický pro hepatitidu způsobenou Q horečkou, protože se může vyskytovat také u Boutonneuseho horečky, přecitlivělosti na alopurinol, cytomegalovirové infekce, infekce virem Epsteina-Barrové, leishmaniózy a systémového lupus erythematodes.

Jaké jsou klinické projevy infekce tímto organismem?

Hlavními klinickými projevy Q horečky jsou: sebeomezující horečka; horečka nejasného původu; pneumonie; hepatitida; endokarditida, Q horečka v těhotenství; a méně často aseptická meningitida, encefalitida, transverzální myelitida, mononeuritis multiplex, optická neuritida, perikarditida, myokarditida, nekróza kostní dřeně, histiocytární hemofagocytóza, hemolytická anémie, lymfadenopatie, granulomatózní lymfadenitida, ruptura sleziny a erythema nodosum.

Pneumonie

Většina studií epidemiologie pneumonie nezahrnovala C. burnetii. V těch několika málo, které je provedly, se zdá, že 1 % nebo méně případů komunitní pneumonie je způsobeno C. burnetii. Pneumonie způsobené C. burnetii se často vyskytují v malých ohniscích nebo jako sporadické případy. Pneumonie může mít postupný nebo náhlý začátek. Většina pacientů má silnou bolest hlavy, která může být vodítkem k diagnóze. Kašel je přítomen asi u 28 % pacientů, obvykle je neproduktivní, ale může být produktivní s hlenovitým sputem.

Častá je horečka, únava, zimnice, pocení, myalgie, nevolnost a zvracení. Pleuritická bolest na hrudi se vyskytuje asi u čtvrtiny pacientů a někteří pacienti mají průjem. Fyzikální vyšetření hrudníku je obvykle bez pozoruhodností; lze slyšet praskání a u pacientů s těžší pneumonií jsou přítomny nálezy konsolidace. Většina pacientů se zápalem plic je lehce až středně těžce nemocná. Asi 10 % pacientů má těžkou pneumonii, která vzácně vyžaduje asistovanou ventilaci. Přibližně 50 % pacientů má mikroskopickou hematózu, která ustupuje s ústupem pneumonie.

Rentgenograficky okrouhlé opacity (buď jednotlivé, nebo mnohočetné) velmi svědčí pro Q horečku pneumonie, i když do diferenciální diagnózy vstupují septické plicní embolie a metastázy „dělové koule“.

Nízká koncentrace sodíku v séru v důsledku nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a trombocytóza více než 1 milion trombocytů na mm krychlový někdy komplikují pneumonii.

Endokarditida při Q horečce

Endokarditida při Q horečce by měla být vždy součástí diferenciální diagnostiky kultivačně negativní endokarditidy. Pokud je zvolen tento přístup, je diagnóza endokarditidy způsobené Q horečkou snadná. Problémem je obvykle nepomýšlení na Q horečku v tomto nastavení v neendemických oblastech. Pacienti cestují, takže v době, kdy se nakazili, mohli být v endemické oblasti. Endokarditida je vždy projevem chronické Q horečky.

Ve studii z Anglie a Walesu tvořila Q horečka endokarditida 3 % všech případů endokarditidy.

Přibližně 50 % pacientů s Q horečkou endokarditidou je afebrilních, což často vede k opožděné diagnóze, a přibližně polovina má hepatomegalii, splenomegalii a paličkovitost prstů. Ta může být poměrně výrazná. Asi u 20 % pacientů se vyskytuje purpurová vyrážka. Ve většině případů mají pacienti s endokarditidou způsobenou Q horečkou abnormální nativní chlopeň nebo chlopenní protézu.

Vegetace u endokarditidy způsobené Q horečkou nemusí být tak snadno zjistitelné jako u jiných forem endokarditidy, protože se nejedná o shluky fibrinových destiček; místo toho jsou uzlovité a mohou být malé. Sérologická diagnostika je však velmi spolehlivá. Pacienti s chronickou Q horečkou mají velmi vysoké titry fáze I. Titr fáze 1 1:200 nebo vyšší při použití techniky fixace komplementu je diagnostický pro chronickou Q horečku, stejně jako titr IgG fáze 1 1:800 nebo vyšší při použití imunofluorescenční techniky.

Morbidita a mortalita mohou být u Q horečky endokarditidy značné. Protetické chlopně mohou vyžadovat výměnu, a přestože je nyní mortalita mnohem nižší než v minulosti, stále se pohybuje v rozmezí 15-20 %.

Hepatitida Q horečky

Existují skutečně tři formy hepatitidy Q horečky. První je zvýšená hladina jaterních enzymů jako součást jiného onemocnění Q horečkou, například zápalu plic. Obvykle se jedná o náhodný nález a hepatitida odezní s odezněním pneumonie nebo jiného projevu Q horečky.

Občas se může projevit jako hepatitida (tj. nevolnost, zvracení, žloutenka), i když je to neobvyklé.

Nejdůležitější formou Q horečky, kterou by měl klinik znát, je forma, která se projevuje jako horečka nejasného původu se zvýšením jaterních enzymů a granulomy v jaterní biopsii. Tuto jednotku nejlépe vystihuje následující kazuistika.

Padesátiletý pracovník údržby dálnic (muž) ze severní Alberty utrpěl během ranní sprchy ztrátu vědomí. Při vyšetření v jeho místní nemocnici byla vyslechnuta anamnéza 5týdenního onemocnění. Posledních 5 týdnů měl horečku, noční pocení, průjem a bolesti břicha. Jeho teplota v ústech byla 40 °C. Během následujících 10 dnů byl léčen různými antibiotiky, včetně cefuroximu, azitromycinu, ciprofloxacinu, metronidazolu, cefotaximu, ceftriaxonu a imipenemu. Zůstával febrilní a kvůli zvýšeným jaterním enzymům byl odeslán ke gastroenterologovi do centra terciární péče v jiném městě. Gastroenterolog zaznamenal horečku, opět teplotu 40 °C, palpační diskomfort v pravém horním kvadrantu a splenomegalii. Rentgenový snímek hrudníku, celotělová počítačová tomografie a vyšetření bílých krvinek byly normální, kromě ztukovatění jater zaznamenaného na CT. Hodnota AST byla 49 IU, ALT 113 IU, LDH 280 IU, alkalická fosfatáza 94 U, GGT – 243 U; C-reaktivní protein 198. Vícenásobná kultivace krve byla negativní. Jaterní biopsie prokázala granulomy s fibrinovým prstencem. Tento nález z jaterní biopsie spolu se sérologickým vyšetřením Q horečky pomocí mikroimunofluorescence s titrem fáze II 1:1024 a titrem fáze 1 1:16 byl diagnostický pro akutní Q horečku. Byla zahájena léčba levofloxacinem s rychlým ústupem horečky.

Q horečka v těhotenství

Q horečka v těhotenství byla dříve vzácným jevem, ale protože je diagnostikováno stále více případů Q horečky, je nyní s Q horečkou v těhotenství více zkušeností. Je nepochybné, že rozsáhlá dlouhodobá (>2 roky) epidemie Q horečky v Nizozemsku bude mít za následek mnoho případů Q horečky v těhotenství a posune naše znalosti v této oblasti. V prvním trimestru může Q horečka vyústit v potrat. Infekce v pozdější fázi těhotenství může mít za následek narození dětí s nízkou porodní hmotností a předčasně narozených dětí. Byla také pozorována intrauterinní úmrtí.

Jaké běžné komplikace jsou spojeny s infekcí tímto patogenem?

Syndrom únavy po Q horečce je spojen s Q horečkou. Řada vyšetřovatelů, zejména však z Austrálie a Spojeného království, zaznamenala u některých pacientů po odeznění Q horečky silnou únavu. Ve studii epidemie Q horečky v Newfoundlandu a Labradoru mělo 33 % pacientů po 2 letech výraznou únavu oproti 4 % pacientů na stejném pracovišti, kteří Q horečku neměli.

Existují určité důkazy, že syndrom únavy po Q horečce může mít genetický základ v tom, že případy mají častěji rozdíly v promotoru IL-10 a v intronu 1 genu interferonu gama než kontrolní osoby.

Jak mám organismus identifikovat?

Ve většině případů lze diagnózu Q horečky stanovit sérologicky. Nejlepším testem je mikroimunofluorescenční test s použitím kmene C. burnetii Nine Mile jako antigenu. Je důležité znát cut off jako počáteční ředění ve vaší oblasti. Například v Novém Skotsku se používá počáteční ředění 1:8, zatímco ve Francii se používá počáteční ředění 1:32. Ke každému testu musí být přiložena pozitivní a negativní kontrola.

Akutní Q horečka se nejlépe diagnostikuje pomocí vzorků séra z akutní a 2-4týdenní rekonvalescentní fáze. Čtyřnásobný vzestup titru antigenu fáze II je diagnostický; jednorázový titr 1:512 nebo vyšší s kompatibilním klinickým obrazem lze rovněž považovat za silný důkaz akutní Q horečky.

Titr fáze 1 1:200 nebo vyšší při použití techniky fixace komplementu je diagnostický pro chronickou Q horečku, stejně jako titr IgG fáze 1 1:800 nebo vyšší při použití imunofluorescenční techniky.

Coxiella burnetii lze izolovat ze vzorků tkání a z tělních tekutin pomocí techniky skořápkových lahviček, ale to by se mělo provádět pouze v laboratoři s biologickou bezpečností úrovně 3.

Diagnosticky užitečná je polymerázová řetězová reakce (PCR), ale tento test není komerčně dostupný.

Jak tento organismus způsobuje onemocnění?

Coxiella burnetii fáze 1 je faktor virulence. Zdá se, že ti, u nichž se vyvine endokarditida způsobená Q horečkou, mají defekt buněčně zprostředkované imunity proti tomuto mikroorganismu.

JAKÉ JSOU DŮKAZY pro specifický management a doporučení léčby?

Carcopino, X, Raoult, D, Bretelle, F, Boubi, L, Stein, A. „Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-term cotrimoxazole therapy“. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. s. 548-55. (Tento zdroj uvádí 53 pacientek s Q horečkou během těhotenství – ty, které dostávaly dlouhodobou (definovanou jako alespoň 5 týdnů) léčbu kotrimoxazolem, měly významně méně porodnických komplikací než 81% výskyt komplikací u pacientek, které dlouhodobě kotrimoxazol nedostávaly. GRADE – mírný)

Kuzman, I, Schonwald, S, Culy, J. „The efficacy of azithromycin in the treatment of Q fever. Retrospektivní studie. Sborník příspěvků ze 4. mezinárodní konference o makrolidech, azolidech, streptograminech a ketolidech“. 1998. str. 47(Bylo léčeno 64 pacientů s Q horečkou pneumonie a údaje byly retrospektivně přezkoumány. Dvacet tři dostávalo azitromycin, 15 doxycyklin, 15 různá jiná antibiotika. Průměrný počet dnů do afebrilie byl 2,5, 2 a 3,5 dne. GRADE – nízký)

Millon, M, Thuny, F, Richet, H, Raoult, D. „Long-term outcome of Q fever endocarditis: a 26-year personal survey“. Lancet. sv. 10. 2010. s. 527-31. (Jedná se o největší a nejlepší studii o léčbě endokarditidy způsobené Q horečkou. Sto čtyři pacienti byli dlouhodobě sledováni – medián 100 měsíců. Při použití doxycyklinu a hydroxychlorochinu zemřelo 20 % pacientů pravděpodobně v důsledku jejich endokarditidy způsobené Q horečkou, dalších 10 % zemřelo z příčin nesouvisejících s endokarditidou způsobenou Q horečkou. Autoři uvádějí, že 18 měsíců je dostatečná doba léčby u endokarditidy Q horečky nativní chlopně a 24 měsíců u endokarditidy Q horečky protetické chlopně. Definují rizikové faktory pro selhání léčby a pro recidivu. GRADE – high)

Sobradillo, V, Zalacain, R, Capesbastegui, A. „Antibiotická léčba u pneumonie způsobené Q horečkou“. Thorax. vol. 47. 1992. s. 276-8. (Tato skupina provedla prospektivní randomizovanou dvojitě zaslepenou studii doxycyklinu versus erytromycinu pro léčbu pacientů s Q horečkou pneumonie. Dvacet tři pacientů dostávalo doxycyklin a 25 pacientů dostávalo erytromycin. Skupina s doxycyklinem byla afebrilní v průměru za 3 plus minus 1,6 dne, zatímco skupina s erytromycinem byla afebrilní za 4,3 plus minus 2 dny (p = 0,05). GRADE – mírný)