Co způsobuje recidivující infekce ústní dutiny? Klinický pohled

Abstrakt

Klinická infekce způsobená kandidózou dutiny ústní (kandidóza) je jednou z častých infekcí ústní sliznice a její léčba je obvykle frustrující buď z důvodu selhání léčby, nebo recidivy. Historicky byla orální kandidóza označována jako nemoc nemocných. Neúspěšná léčba orální kandidózy může být způsobena buď nesprávnou diagnózou, neidentifikováním (nebo nenapravením) základního predisponujícího faktoru (faktorů), nebo nepřesným předepsáním antimykotik. Neschopnost správně léčit orální kandidózu vede k perzistenci houbových buněk v ústní dutině, a tedy k recidivě infekce. Poskytovatel orální zdravotní péče by si měl být vědom těchto pádů, aby mohl úspěšně zvládnout orální kandidózu.

1. Úvod

Kolonizaci ústní dutiny kandidami a kandidóze je v poslední době věnována zvýšená pozornost ze strany poskytovatelů zdravotní péče i výzkumných pracovníků, zejména po výskytu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a rozsáhlém používání širokospektrých antibiotik a imunosupresivní léčby . Rod Candida zahrnuje více než 150 druhů, které jsou široce rozšířené v životním prostředí. Vědomí, že většina druhů nemůže žít při teplotě lidského těla, vysvětluje, proč je ústní dutina kolonizována pouze omezeným počtem druhů rodu Candida.

Rod Candida tvoří součást neškodné komenzální flóry ústní dutiny asi u 2-70 % běžné populace, ale je zodpovědný za vyvolání infekce, pokud jsou porušeny imunitní bariéry hostitele buď na lokální, nebo na systémové úrovni . Candida albicans je druh, který je z velké části zodpovědný za orální kandidózu, která je nejčastější lidskou plísňovou infekcí zejména v dětském věku a u starších osob. Nezřídka se po určité době od zahájení antimykotické léčby setkáváme s recidivou orální kandidové infekce, což představuje frustraci a zklamání jak pro lékaře, tak pro pacienta. Jedna studie odhaduje, že přibližně u 20 % pacientů s orální kandidózou dochází k recidivě infekce a přibližně u 30 % recidiv byl druhý izolát jiný než ten, který byl zodpovědný za první epizodu infekce . To vyvolává otázku, zda je „recidiva“ druhou infekcí, nebo je způsobena „perzistentními“ buňkami rodu Candida.

Pokud nebyla povrchová orální kandidová infekce při těžké imunosupresi dobře zvládnuta, může se pacient stát náchylným k šíření infekce jícnem nebo k potenciálně smrtelné systémové kandidóze . Proto je nezbytné, aby byla orální kandidová infekce přesně diagnostikována a vhodně léčena, aby se zabránilo její recidivě nebo systémovému šíření. Tento článek pojednává o různých důvodech usnadňujících recidivu nebo selhání léčby orální kandidózy.

2. „Nosičství“ kandid v dutině ústní versus „infekce“

Pouhá izolace některého z druhů Candida z dutiny ústní subjektu bez přítomnosti klinických příznaků a symptomů infekce se označuje jako „nosičství kandid“. Epidemiologické studie prokázaly, že omezené množství druhů rodu Candida bylo schopno kolonizovat ústa (a další povrchy těla, jako je kůže, pochva a sliznice zažívacího traktu) člověka. Běžně izolovanými druhy jsou Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis a C. krusei a v menší míře C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis a C. lipolytica . Pouze první tři z nich jsou běžně izolovány z klinických infekcí v ústní dutině. Candida albicans je druh, který se nejčastěji vyskytuje u zdravotnických subjektů a infekcí. Rod Candida je velmi heterogenní skupina kvasinkových hub, které se výrazně liší svým biochemickým, morfologickým a genetickým složením. To vysvětluje rozdíly v jejich schopnosti vyvolat infekci . Stále však není jasné, proč se „přenašeči“ stávají pouze někteří jedinci, a to se značně variabilním počtem kolonií, přestože jsou druhy rodu Candida v přírodě všudypřítomné. Stejně tak není dosud přesně určeno, co rozhoduje o tom, že některé druhy kolonizují ústní dutinu přednostně.

Adheze kandid na ústní sliznici je již dlouho považována za základní krok v procesu kolonizace a infekce. Tento proces adheze je složitý a multifaktoriální. Skutečnost, že povrch kandid i epiteliálních buněk je negativně nabitý, znamená, že existují odpudivé síly, které jejich adhezi brzdí. Nicméně existují i další přitažlivé síly, jako jsou Lifshitzovy-van der Waalsovy síly, hydrofobní interakce a síly Brownova pohybu. Součet těchto nespecifických sil určí, zda dojde k počáteční nespecifické adhezi mezi houbovými a epiteliálními buňkami. Po překonání odpudivých sil se pak adherence kandidových buněk k epiteliálním buňkám vytvoří mezi specifickými „adhezemi“ na povrchu houbových buněk a „ligandy“ na povrchu epiteliálních buněk . Schopnost buněk rodu Candida adherovat je však obecně závislá na koncentraci a na druhu nebo kmeni. Kromě toho mohou tuto adhezi ovlivňovat některé faktory prostředí, jako jsou sliny a interakce s jinou mikrobiální flórou . Variabilita těchto faktorů mezi jednotlivci může částečně rozhodovat o tom, kdo se stane nositelem kandidy. Jakmile se jednou vytvoří adherence Candida na ústní sliznici, pak je pro přetrvávání organismu na jejím povrchu povinná kolonizace a růst. Následně se klinická infekce projeví, když je narušena integrita imunitního systému buď na místní, nebo na systémové úrovni, což představuje rizikové faktory (predispoziční faktory) pro orální kandidózu. Ačkoli je C. albicans původcem většiny případů orální kandidózy, C. krusei může způsobit infekci u těžce imunokompromitovaných pacientů a C. glabrata u pacientů podstupujících radioterapii . U pacientů infikovaných HIV byly rozpoznány nové druhy, například C. dubliniensis a C. inconspicua .

V klinické praxi jsou pro diagnostiku orální kandidózy nezbytné dva testy. Výtěr z dutiny ústní získaný z léze se obvykle kultivuje na selektivním médiu, například na Sabouraudově agaru, a inkubuje se aerobně po dobu přibližně 48 hodin. To se kombinuje s testem orálního stěru a přímou mikroskopií po rychlém barvení. Druhy rodu Candida se špatně barví hematoxylinem a eosinem, proto se používá barvení pomocí barvení periodickou kyselinou Schiffovou (PAS), Gridleyho barvení nebo barvení Gomoriho methenaminovým stříbrem (GMS) . Z klinického hlediska je všeobecně uznáváno, že kombinace přítomnosti klinických příznaků svědčících pro orální kandidózu a pozitivních výsledků stěrů a stěrových testů je potvrzením klinické kandidové infekce.

3. Faktory spojené s recidivou nebo rekurencí orální kandidózy

3.1. Faktory spojené s rekurencí nebo rekurencí orální kandidózy

3.2. Faktory spojené s rekurencí nebo rekurencí orální kandidózy Neurčení predispozičního faktoru (faktorů)

Přechod neškodných komenzálů rodu Candida na patogenní organismy může souviset s vlastnostmi virulence organismu, které jsou například patrné u C. albicans . Nicméně je obecně přijímáno, že hostitelské faktory (tabulka 1) mají vyšší kritický význam pro rozvoj chorobného stavu. Historicky si toho všiml již starořecký lékař Hippokratés (460-370 př. n. l.), který popsal orální kandidózu jako „nemoc nemocných.“

Jedna studie ukázala, že asi 30 % lékařů přiznalo, že na žádost ošetřujícího personálu předepíše nystatin na afty v dutině ústní u kojenců, aniž by vyšetřili ústní dutinu pacienta nebo zjistili rizikové faktory . Za předpokladu, že počáteční klinická diagnóza byla správná, může neřešení rizikových faktorů vést k recidivě infekce. V této souvislosti Gibson a kol. popsali 10 pacientů, kteří trpěli rekurentní nebo recidivující orální kandidózou, u nichž nebyl diagnostikován diabetes mellitus.

Chronická hyperplastická kandidóza se obvykle projevuje jako homogenní nebo skvrnitá bílá léze obvykle na bukální sliznici nebo laterálním okraji jazyka. Kromě ostatních známých rizikových faktorů má silnou souvislost s kouřením tabáku. Zdá se, že úplné vyřešení je kromě ostatních terapeutických opatření závislé na ukončení kouření.

U některých pacientů se může vyskytovat více predispozičních faktorů současně. Proto by měl být v tréninku u pacienta s orální kandidózou zvažován celý soubor predisponujících faktorů. Častým pochybením je, že po zjištění predisponujícího faktoru nemusí ošetřující zubní lékař sledovat další faktory, což může vést k neuspokojivé léčbě a přetrvávání infekce. Některé predisponující faktory však ještě zdaleka nejsou pod kontrolou, například infekce HIV, malignity a trvalé užívání imunosupresivních látek, například u příjemců transplantovaných orgánů nebo pacientů s autoimunitními chorobami. Léčba orální kandidózy v těchto situacích vyžaduje použití systémových antimykotik (flukonazol nebo klotrimazol) a následnou profylaktickou antimykotickou léčbu .

3.2. Antimykotika v dutině ústní. Chybná diagnóza

Orální kandidóza může být přehlédnuta. Atrofický erytematózní jazyk spojený s bolestí a pocitem pálení (atrofická glositida) může být projevem hematinového nebo nutričního deficitu, jako je nedostatek vitaminu B12, kyseliny listové nebo železa , a někdy může být takto léčen. Tyto příznaky mají také vysokou pravděpodobnost, že se jedná o lézi vyvolanou kandidami (tj. akutní erytematózní kandidózu) . V tomto případě se úplné vyřešení neočekává bez zavedení antimykotické léčby, navíc k léčbě stavu nedostatku.

Na druhou stranu některé léze v dutině ústní nesprávně diagnostikované jako orální kandidóza budou neúspěšně léčeny antimykotiky. Kiat-Amnuay a Bouquot popsali případ orální frikční keratózy u kojeného dítěte (keratóza při kojení), která byla chybně diagnostikována jako afty, a proto nereagovala na opakovanou antimykotickou léčbu. Podle zkušeností autorů někteří zubní lékaři předepisují orální antimykotika pro léčbu nekandidózních lézí, jako je geografický jazyk nebo recidivující aftózní stomatitida.

3.3. Neúplná eradikace buněk kandidy

Úplná eradikace původce kandidy nejen z léze, ale i z rezervoáru infekce je nezbytnou součástí léčby. Například zdrojem patogenů u angulární cheilitidy způsobené kandidami je běžně vnitřní strana úst . Proto je eradikace plísní z klinické léze pouze aplikací lokálních antimykotik do ústních koutků nedostatečným managementem.

Bylo prokázáno, že u stomatitidy spojené s kandidami představuje rezervoár infekce přiléhající povrch zubní náhrady, kde jsou kvasinkové buňky zachyceny v nerovnostech v materiálech na bázi zubní náhrady nebo v materiálech spojujících zubní náhradu . Proto vymýcení kvasinek ze zanícené patrové sliznice bez dezinfekce zubní náhrady vede k recidivě infekce. V tomto ohledu je třeba vzít v úvahu dietu a další faktory související se zubní náhradou, jako je dobrá hygiena zubní náhrady a zdržení se denního a nočního nošení zubní náhrady . Pokud není pacient poučen o hygieně a nošení zubní náhrady a není zachováno správné nasazení zubní náhrady, stomatitida se po přerušení antimykotické léčby znovu objeví .

3.4. Nedostatečné poučení pacienta o antimykotické terapii

Nystatin a amfotericin B, polyenová antimykotika, která byla poprvé vyvinuta koncem 50. let 20. století, jsou stále základem léčby orální kandidózy. Jsou uváděny v různých přípravcích, jako jsou pastilky, pastilky, suspenze, trocheje, čípky a potahované tablety. Nedostatečné poučení pacienta o užívání léku může vést k suboptimálním výsledkům. Například nystatin a amfotericin B se při perorálním podání nevstřebávají z gastrointestinálního traktu, ale působí lokálně . Polykání tablet nebo pastilek namísto jejich cucání nebo rozpouštění v ústech je při léčbě orální kandidózy neúčinné.

Topická antimykotika se musí používat pravidelně a po delší dobu, aby bylo zajištěno úplné odstranění plísně a vymizení onemocnění. Je všeobecně klinicky uznávaným pravidlem, že pacient musí užívat nystatin nebo lokální amfotericin B dvojnásobnou dobu potřebnou k vymizení klinických příznaků infekce. Vzhledem k chuťové intoleranci nystatinu a amfotericinu B a relativně dlouhé době léčby může být compliance pacienta s lokálními antimykotiky ohrožena . Nepoučení pacienta o délce léčby může vést k předčasnému ukončení léčby a následné recidivě infekce.

3.5. V případě, že pacient není poučen o délce léčby, může dojít k předčasnému ukončení léčby a následné recidivě infekce. Biofilm kandidy

Kandida se v dutině ústní vyskytuje ve dvou různých formách, jako plovoucí planktonní buňky (blastopóry, blastokonidie) a/nebo v organizovaném biofilmu. Biofilm je definován jako strukturované mikrobiální společenství, které je přichyceno k povrchu a obklopeno extracelulární matrix, kterou si samo vytváří . Biofilmy se vyskytují na živých tkáních, jako jsou slizniční povrchy, nebo na abiotických površích, jako jsou implantované zdravotnické prostředky, intravaskulární katétry a ústní protézy. Obecně jsou biofilmy C. albicans na abiotických površích spojeny se zvýšenou rezistencí vůči léčivům ve srovnání s planktonními buňkami . Nižší toxicita klinicky používaných antimykotik, jako je amfotericin B a flukonazol, pro buňky biofilmu je způsobena adsorpcí léčiv v extracelulární matrix a tvorbou „perzistentních“ buněk . Dvě složky extracelulární matrice, a to β-glukan a extracelulární DNA, podporují rezistenci biofilmu vůči více antimykotikům . Stravovací návyky mohou ovlivňovat rezistenci hub v biofilmech vůči antimykotikům, protože biofilmy na akrylátových površích vystavené cukrům vykazovaly vyšší počty kandid, fosfolipázovou aktivitu a zvýšenou produkci látek extracelulární matrix (metabolickou aktivitu) . Studie in vivo a ex vivo ukázaly, že planktonní buňky rodu Candida vykazují různou citlivost vůči antimykotikům ve srovnání s buňkami v biofilmu. Ačkoli je C. albicans při testování in vitro obvykle citlivá na všechna běžně používaná antimykotika, jejich biofilmová forma je vysoce rezistentní vůči většině antimykotik .

Doporučuje se vyhnout se azolovým antimykotikům u pacientů trpících recidivujícími kvasinkovými infekcemi v ústech z důvodu rizika selekce a obohacení rezistentních kmenů v biofilmu. Naopak amfotericiny v lipidovém složení a echinokandiny vykazují jedinečnou aktivitu proti zralým biofilmům .

Biofilm orofaryngeální kandidóze je složitější než biofilmy na abiotických površích. Vrstva extracelulární matrix prvního z nich obsahuje komenzální bakteriální flóru a složky hostitele, jako jsou neutrofily a keratin z deskvamujících epiteliálních buněk. Kromě toho je vrstva extracelulární matrix hojně zastoupena na buňkách na bazálním konci biofilmu v blízkosti slizniční tkáně a na buňkách pronikajících do podslizničního prostoru; proto je nutná dlouhodobá antimykotická léčba.

3.6. Rezistence kandid vůči antimykotikům

Nedávno zaznamenaný nárůst kandidóz způsobených nealbicans druhy, zejména C. glabrata a C. parapsilosis, se připisuje především vzniku rezistence po širokém používání antimykotik v profylaxi a terapii . Tento typ získané rezistence byl zaznamenán u kmenů C. albicans zodpovědných za orální infekce u HIV pozitivních pacientů podstupujících opakovanou léčbu azoly. Nicméně některé houby, například C. Krusei a C. glabrata, jsou geneticky rezistentní vůči flukonazolu , takže u infekcí těmito druhy se nyní používají modernější azoly, například itrakonazol. Třída echinokandinů mezi antimykotiky se nedávno objevila jako alternativa k polyenům a azolům . Pro vhodnou volbu antimykotické terapie je proto důležitá přesná identifikace vyvolávajícího druhu rodu Candida pomocí kultivace a testů citlivosti.

4. Závěry

Zjištění důkladné anamnézy a provedení příslušného cvičení v případech orální kandidózy jsou pro úspěšnou léčbu povinné. Ošetřující zubní lékař by měl být obeznámen s působením a indikacemi a dávkami antimykotik. Některé predisponující faktory je obtížnější, ne-li nemožné vymýtit, což vyžaduje profylaktickou antimykotickou léčbu. Kromě toho je také nezbytná edukace pacientů o používání antimykotické terapie.

Zveřejnění

Azmi M. G. Darwazeh je profesorem na katedře ústní medicíny & chirurgie, Stomatologická fakulta, Jordánská vědecká univerzita & technologie. Tamer A. Darwazeh je maxilofaciální chirurg.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke konfliktu zájmů.

.