Buspirone HCl – Upozornění Buspiron-hydrochlorid

Upozornění

obecné

Možné obavy související s vazbou buspironu na dopaminové receptory

Protože se buspiron může vázat na centrální dopaminové receptory, byla vznesena otázka ohledně jeho potenciálu způsobovat akutní a chronické změny neurologických funkcí zprostředkovaných dopaminem (např, dystonie, pseudoparkinsonismus, akatizie a tardivní dyskineze). Klinické zkušenosti v kontrolovaných studiích neidentifikovaly žádnou významnou aktivitu podobnou neuroleptikům; nicméně u určité malé části pacientů léčených buspironem byl hlášen syndrom neklidu, který se objevil krátce po zahájení léčby. Tento syndrom lze vysvětlit několika způsoby. Buspiron může například zvyšovat centrální noradrenergní aktivitu; alternativně lze tento účinek přičíst dopaminergním účinkům (tj. představovat akatizii). Viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE:

K zajištění bezpečného a účinného užívání tablet buspiron-hydrochloridu by měly být pacientům poskytnuty následující informace a pokyny:

• Neužívejte inhibitor monoaminooxidázy (MAOI). Pokud si nejste jisti, zda užíváte MAOI, včetně antibiotika linezolid, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

• Neužívejte MAOI během 2 týdnů po ukončení užívání buspironu, pokud Vám to nedoporučí lékař

• Nezačínejte užívat buspiron, pokud jste v posledních 2 týdnech přestal/a užívat MAOI, pokud Vám to nedoporučí lékař.

• Informujte svého lékaře o všech lécích na předpis i bez předpisu, alkoholu nebo drogách, které nyní užíváte nebo plánujete užívat během léčby buspironem.

• Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo pokud plánujete otěhotnět nebo pokud otěhotníte během užívání buspironu

• Informujte svého lékaře, pokud kojíte dítě.

• Dokud nezjistíte, jak na Vás tento lék působí, neřiďte auto ani neobsluhujte potenciálně nebezpečné stroje.

• Buspiron-hydrochlorid byste měl/a užívat trvale, buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla.

• Během léčby buspironem se vyhněte pití velkého množství grapefruitové šťávy.

Nejsou doporučeny žádné specifické laboratorní testy.

Psychotropní látky

Inhibitory MAO: Použití inhibitorů monoaminooxidázy (MAOI) určených k léčbě deprese s buspironem nebo do 14 dnů po ukončení léčby buspironem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika serotoninového syndromu a/nebo zvýšeného krevního tlaku. Použití buspironu do 14 dnů od ukončení léčby MAOI určenými k léčbě deprese je rovněž kontraindikováno.

Zahájení léčby buspironem u pacienta, který je léčen reverzibilními MAOI, jako je linezolid nebo intravenózní methylenová modř, je rovněž kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika serotoninového syndromu. (viz UPOZORNĚNÍ, DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ A KONKRÉTNÍ LÉK)

Amitriptylin: Po přidání buspironu k dávkovacímu schématu amitriptylinu nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech amitriptylinu nebo jeho metabolitu nortriptylinu v ustáleném stavu (Cmax, AUC a Cmin).

Diazepam: Po přidání buspironu k dávkovacímu schématu diazepamu nebyly u diazepamu pozorovány žádné statisticky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech v ustáleném stavu (Cmax, AUC a Cmin), ale u nordiazepamu bylo pozorováno zvýšení o přibližně 15 % a byly pozorovány menší nežádoucí klinické účinky (závratě, bolesti hlavy a nevolnost).

Haloperidol: Ve studii u normálních dobrovolníků vedlo současné podávání buspironu a haloperidolu ke zvýšení sérových koncentrací haloperidolu. Klinický význam tohoto zjištění není jasný.

Nefazodon: (viz Inhibitory a induktory cytochromu P450 3A4 ).

Trazodon: Existuje jedno hlášení, které naznačuje, že současné užívání trazodon-hydrochloridu a buspironu mohlo u několika pacientů způsobit 3 až 6násobné zvýšení SGPT (ALT). V podobné studii, která se snažila toto zjištění replikovat, nebyl zjištěn žádný interaktivní účinek na jaterní transaminázy.

Triazolam/Flurazepam: Nezdá se, že by současné podávání buspironu s triazolamem nebo flurazepamem prodlužovalo nebo zesilovalo sedativní účinky obou benzodiazepinů.

Další psychotropní látky: Vzhledem k tomu, že účinky současného podávání buspironu s většinou jiných psychotropních léčivých přípravků nebyly studovány, je třeba k současnému užívání buspironu s jinými léčivými přípravky působícími na CNS přistupovat s opatrností.

inhibitory & induktory cytochromu p450 3a4 (cyp3a4)

Buspiron byl in vitro prokázán jako metabolizovaný CYP3A4. Toto zjištění je v souladu s interakcemi in vivo pozorovanými mezi buspironem a následujícími látkami:

Diltiazem a verapamil: Ve studii na devíti zdravých dobrovolnících bylo současné podávání buspironu (10 mg v jedné dávce) s verapamilem (80 mg t.i.d.) nebo diltiazemem (60 mg t.i.d.).) zvýšilo plazmatické koncentrace buspironu (verapamil zvýšil AUC a Cmax buspironu 3,4krát, zatímco diltiazem zvýšil AUC a Cmax 5,5krát, resp. 4krát.) Nežádoucí účinky připisované buspironu mohou být pravděpodobnější při současném podávání s diltiazemem nebo verapamilem. Následná úprava dávky může být nezbytná a měla by vycházet z klinického hodnocení.

Erytromycin: Ve studii u zdravých dobrovolníků zvýšilo současné podávání buspironu (10 mg v jedné dávce) s erytromycinem (1,5 g/den po dobu 4 dnů) plazmatické koncentrace buspironu (5násobné zvýšení Cmax a 6násobné zvýšení AUC). Tyto farmakokinetické interakce byly doprovázeny zvýšeným výskytem nežádoucích účinků přičitatelných buspironu. Pokud mají být obě léčivé látky použity v kombinaci, doporučuje se nízká dávka buspironu (např. 2,5 mg i.m.). Následná úprava dávky kteréhokoli z těchto léčivých přípravků by měla vycházet z klinického hodnocení.

Grapefruitový džus: Ve studii u zdravých dobrovolníků zvýšilo současné podávání buspironu (10 mg v jedné dávce) s grapefruitovým džusem (200 ml dvojnásobné dávky t.i.d. po dobu 2 dnů) plazmatické koncentrace buspironu (4,3násobné zvýšení Cmax; 9,2násobné zvýšení AUC). Pacientům užívajícím buspiron je třeba doporučit, aby se vyhnuli pití tak velkého množství grapefruitového džusu.

Itrakonazol: Ve studii u zdravých dobrovolníků zvýšilo současné podávání buspironu (10 mg v jedné dávce) s itrakonazolem (200 mg/den po dobu 4 dnů) plazmatické koncentrace buspironu (13násobné zvýšení Cmax a 19násobné zvýšení AUC). Tyto farmakokinetické interakce byly doprovázeny zvýšeným výskytem nežádoucích účinků přičitatelných buspironu. Pokud mají být obě léčiva použita v kombinaci, doporučuje se nízká dávka buspironu (např. 2,5 mg každý den). Následná úprava dávky kteréhokoli z těchto léčivých přípravků by měla vycházet z klinického hodnocení.

Nefazodon: Ve studii farmakokinetiky v ustáleném stavu u zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání buspironu (2,5 nebo 5 mg p.o.) s nefazodonem (250 mg p.o.) k výraznému zvýšení plazmatických koncentrací buspironu (zvýšení až 20násobně v Cmax a až 50násobně v AUC) a statisticky významnému snížení (přibližně o 50 %) plazmatických koncentrací metabolitu buspironu 1-PP. U dávek buspironu 5 mg b.i.d. bylo pozorováno mírné zvýšení AUC pro nefazodon (23 %) a jeho metabolity hydroxynefazodon (HO-NEF) (17 %) a meta-chlorfenylpiperazin (9 %). Mírné zvýšení Cmax bylo pozorováno u nefazodonu (8 %) a jeho metabolitu HO-NEF (11 %). U osob, které dostávaly buspiron 5 mg p.o. a nefazodon 250 mg p.o., se vyskytla malátnost, astenie, závratě a somnolence, což jsou nežádoucí účinky pozorované také u obou léčivých látek samostatně. Pokud mají být tyto dva léky použity v kombinaci, doporučuje se nízká dávka buspironu (např. 2,5 mg každý den). Následná úprava dávky kteréhokoli z těchto léčivých přípravků by měla vycházet z klinického hodnocení.

Rifampin: Ve studii u zdravých dobrovolníků snížilo současné podávání buspironu (30 mg v jedné dávce) s rifampinem (600 mg/den po dobu 5 dnů) plazmatické koncentrace (83,7% pokles Cmax; 89,6% pokles AUC) a farmakodynamické účinky buspironu. Pokud mají být tyto dva léky použity v kombinaci, může být nutné upravit dávkování buspironu, aby byl zachován anxiolytický účinek

Další inhibitory a induktory CYP3A4: Látky, které inhibují CYP3A4, např. ketokonazol nebo ritonavir, mohou inhibovat metabolismus buspironu a zvyšovat jeho plazmatické koncentrace, zatímco látky, které indukují CYP3A4, např. dexametazon nebo některá antikonvulziva (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin), mohou zvyšovat rychlost metabolismu buspironu. Pokud byl pacient titrován na stabilní dávku buspironu, může být nutná úprava dávky buspironu, aby se předešlo nežádoucím účinkům přičitatelným buspironu nebo snížené anxiolytické aktivitě. V důsledku toho se při podávání se silným inhibitorem CYP3A4 doporučuje opatrně užívat nízkou dávku buspironu. Při použití v kombinaci se silným induktorem CYP3A4 může být k udržení anxiolytického účinku nutné dávkování buspironu upravit.

Cimetidin: Bylo zjištěno, že současné podávání buspironu s cimetidinem zvyšuje Cmax (40 %) a Tmax (2krát), ale má minimální vliv na AUC buspironu.

In vitro buspiron nevytěsňuje ze sérových proteinů pevně vázaná léčiva, jako je fenytoin, propranolol a warfarin. Byla však zaznamenána jedna zpráva o prodloužení protrombinového času, když byl buspiron přidán do režimu pacienta léčeného warfarinem. Pacient rovněž chronicky dostával fenytoin, fenobarbital, digoxin a levothyroxin sodný. In vitro může buspiron vytěsňovat méně pevně vázané léky, jako je digoxin. Klinický význam této vlastnosti není znám.

Terapeutické hladiny aspirinu, desipraminu, diazepamu, flurazepamu, ibuprofenu, propranololu, thioridazinu a tolbutamidu měly pouze omezený vliv na rozsah vazby buspironu na plazmatické bílkoviny (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE).

Buspiron-hydrochlorid může interferovat s vyšetřením metanefrinu/katecholaminu v moči. Při rutinním testování na feochromocytom byl mylně odečten jako metanefrin, což vedlo k falešně pozitivnímu laboratornímu výsledku. Buspiron-hydrochlorid by proto měl být vysazen nejméně 48 hodin před provedením sběru moči na katecholaminy.

U potkanů nebyl během 24měsíční studie při přibližně 133násobku maximální doporučené perorální dávky pro člověka a u myší během 18měsíční studie při přibližně 167násobku maximální doporučené perorální dávky pro člověka pozorován karcinogenní potenciál.

S metabolickou aktivací nebo bez ní buspiron neindukoval bodové mutace u pěti kmenů Salmonella typhimurium (Amesův test) ani u buněčných kultur myšího lymfomu L5178YTK+ a ani nebylo pozorováno poškození DNA buspironem u lidských buněk Wi-38. Chromozomální aberace nebo abnormality se nevyskytly v buňkách kostní dřeně myší, kterým byla podávána jedna nebo pět denních dávek buspironu.

Těhotenství kategorie B: V reprodukčních studiích provedených na potkanech a králících při dávkách buspironu přibližně 30krát vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka, nebylo pozorováno žádné poškození plodnosti nebo plodu. U lidí však nebyly provedeny odpovídající a dobře kontrolované studie během těhotenství. Vzhledem k tomu, že reprodukční studie na zvířatech nejsou vždy prediktivní pro reakci u lidí, měl by být tento léčivý přípravek používán během těhotenství pouze v případě jasné potřeby.

Vliv buspiron-hydrochloridu na porod a porod u žen není znám. V reprodukčních studiích na potkanech nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky.

Míra vylučování buspironu nebo jeho metabolitů do lidského mléka není známa. U potkanů se však buspiron a jeho metabolity vylučují do mléka. Pokud je to klinicky možné, je třeba se vyhnout podávání buspironu kojícím ženám.

Bezpečnost a účinnost buspironu byla hodnocena ve dvou placebem kontrolovaných 6týdenních studiích zahrnujících celkem 559 pediatrických pacientů (ve věku od 6 do 17 let) s GAD. Studované dávky byly 7,5 mg až 30 mg p.o. (15-60 mg/den). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi buspironem a placebem s ohledem na příznaky GAD po dávkách doporučených pro léčbu GAD u dospělých. Farmakokinetické studie ukázaly, že při identických dávkách je plazmatická expozice buspironu a jeho aktivního metabolitu 1-PP stejná nebo vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých. V těchto studiích nebyly s buspironem spojeny žádné neočekávané bezpečnostní nálezy. Nejsou k dispozici žádné údaje o dlouhodobé bezpečnosti nebo účinnosti u této populace.

V jedné studii s 6632 pacienty, kteří dostávali buspiron k léčbě úzkosti, bylo 605 pacientů ve věku ≥ 65 let a 41 ve věku ≥ 75 let; profily bezpečnosti a účinnosti u těchto 605 starších pacientů (průměrný věk = 70,8 let) byly podobné jako u mladší populace (průměrný věk = 43,3 let). Přehled spontánně hlášených nežádoucích klinických příhod nezjistil rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty, nelze však vyloučit větší citlivost některých starších pacientů.

Nebyl zjištěn vliv věku na farmakokinetiku buspironu (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE: Zvláštní populace).

Buspiron je metabolizován játry a vylučován ledvinami. Farmakokinetická studie u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin prokázala zvýšené plazmatické hladiny a prodloužený poločas buspironu. Proto nelze doporučit podávání buspironu pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE).

.