Bilaterální otok ucha a erytém po chemoterapii: A Case Report of Ara-C Ears

Abstract

Cytarabin je antimetabolit běžně používaný k léčbě hematologických malignit, zejména akutní myeloidní leukémie (AML), akutní lymfoblastické leukémie a nehodgkinského lymfomu. Kožní nežádoucí účinky vyvolané cytarabinem jsou časté a obvykle se projevují jako morbilliformní erupce převážně v akrální oblasti, intertriginózní zóně a v menší míře na loktech, kolenou, krku a uších. Projevy na uších se obvykle nazývají „Ara-C uši“, které jsou považovány za vzácný podtyp akrálního erytému. Uvádíme případ 53leté thajské ženy s AML, u které se objevila cytarabinem indukovaná vyrážka. Léze začínaly na symetrických oboustranných uších, zadních ušních partiích a na čele a následně se rozšířily na trup a končetiny. Klinické projevy a histopatologické nálezy byly kompatibilní s toxickým erytémem při chemoterapii. Po podání cetirizinu 10 mg perorálně dvakrát denně a 0,1% krému s triamcinolon acetonidem dvakrát denně se léze během 10 dnů postupně zlepšily. Pozoruhodné je, že byly podány další dva cykly vysokodávkovaného cytarabinu, aniž by došlo k recidivě.

© 2019 The Author(s). Vydal S. Karger AG, Basilej

Úvod

Cytarabin neboli cytosin arabinosid, známý také jako Ara-C, je pyrimidinový antagonista používaný k léčbě hematologických malignit včetně akutní myeloidní leukemie (AML), lymfoblastické leukemie a nehodgkinského lymfomu . Jedná se o antimetabolitové antineoplastikum, které inhibuje S-fázi buněčného cyklu při syntéze DNA. Většina kožních nežádoucích účinků vyvolaných cytarabinem jsou hypersenzitivní reakce opožděného typu, které se objevují 1-2 týdny po podání léku . Mezi časté kožní reakce patří morbilliformní erupce a toxický erytém – projevující se jako bolestivé erytematózní skvrny nebo edematózní plaky v akrálním místě, intertriginózní zóně a méně často na lokti, kolenou, krku a uších . Projevy zahrnující ušní boltce se běžně označují jako „Ara-C uši“ , které jsou řazeny mezi vzácné podtypy akrálního erytému. Neexistuje jasný důkaz, zda se jedná o kožní nežádoucí reakci závislou na dávce nebo ne, protože reakce byla hlášena u pacientů léčených nízkými i vysokými dávkami Ara-C . Většina z nich odezněla spontánně, aniž by vyžadovala léčbu. Kromě toho jsou komplikace hlášeny zřídka a opětovné podání je bezpečné. Definitivní diagnóza je proto nezbytná, aby se předešlo přerušení chemoterapie. Uvádíme případ pacienta s AML, u kterého se po první expozici Ara-C objevily uši a který později při opětovném podání dosáhl stabilního onemocnění bez recidivy.

Popis případu

Pětapadesátiletá žena z Thajska se prezentovala výrazným úbytkem hmotnosti a ekchymózami. Kompletní krevní obraz prokázal bicytopenii s přítomností promyelocytů a myeloblastů. Vyhodnocení kostní dřeně odhalilo 30 % blastických buněk, které byly pozitivní na CD34. Později byla diagnostikována AML s bialelickou mutací genu CCAAT/enhancer binding protein α (CEBPA). Byla podána indukční chemoterapie, která se skládala z cytarabinu 160 mg denně (100 mg/m2/dávku, dny 1 až 7) a idarubicinu 19 mg denně (12 mg/m2/dávku, dny 1 až 3). Šestý den podávání chemoterapie se u ní objevily svědivé, nesvědivé kožní erupce na čele, obou uších a zadních ušních boltcích. Léze postupně progredovaly do dalších oblastí jejího těla (tj, trup, paže, nohy) bez slizničního nebo palmoplantárního postižení (obr. 1).

Dermatologické vyšetření prokázalo mnohočetné svědivé, částečně blanité erytematózní až soumračně červené papuly splývající v plaky a petechie na čele, obou uších a zadní ušní oblasti (obr. 1). Podobné léze byly pozorovány i na trupu a končetinách. Ostatní vyšetření byla bez pozoruhodností.

Histopatologické nálezy odhalily povrchovou perivaskulární a perifolikulární buněčnou infiltraci a absenci perokrinní infiltrace, vakuolární změny bazální buněčné vrstvy a roztroušené nekrotické keratinocyty v epidermis. Zánětlivá buněčná infiltrace byla tvořena převážně lymfocyty s několika eozinofily a vzácnými roztroušenými nekrotickými keratinocyty (obr. 2). Tyto nálezy odpovídaly diagnóze toxického erytému z chemoterapie.

Po stanovení diagnózy byla léčena cetirizinem 10 mg perorálně dvakrát denně a aplikací 0,1% krému s triamcinolon acetonidem dvakrát denně. Při kontrole 10. den se léze postupně zlepšovaly. Vyrážka ustoupila s pozánětlivými erytematózními až nahnědlými skvrnami (obr. 3). Při kontrole za 1 měsíc došlo k úplnému vymizení všech lézí bez tvorby jizev. Pacient byl poté léčen vysokými dávkami cytarabinu 3 g denně (2 g/m2/dávku) po další dva cykly bez recidivy kožních nežádoucích reakcí.

Diskuse

Popisujeme vzácnou kazuistiku Ara-C uší, která je variantou toxického erytému chemoterapie. U pacientky se po podání cytarabinu objevily svědivé kožní erupce bez šupin na čele, obou uších a zadních ušních boltcích. Komplexní klinické údaje včetně charakteristické morfologie, distribuce a časové osy expozice léku diagnózu potvrdily. Toxický erytém při chemoterapii, včetně uší Ara-C, se běžně objevuje 2 dny až 3 týdny po podání chemoterapeutik . Cytarabin je tedy považován za nejpravděpodobnější lék zodpovědný za tyto vyrážky, protože je zřejmá časová souvislost mezi klinickými příznaky a podáním konkrétních léků. Vyrážky navíc pozoruhodně vymizely, a to desátý den poté, co již tento vinný lék nebyl podáván. Histopatologické nálezy vyloučily jiné možné příčiny – leukocytoklastickou vaskulitidu, Sweetův syndrom, leukemii cutis nebo diseminovanou infekci. Histopatologické rysy cytarabinem indukovaného toxického erytému běžně odhalují řídké lymfocytární infiltráty, spongiózu, extravazaci červených krvinek a dysmaturaci . Ruben et al. uvádí, že spongiózní dermatitida byla zjištěna ve 33 %, následovala perivaskulární dermatitida, řídká neutrofilní dermatitida a subepidermální vezikulace s epidermální nekrózou. Vzhledem k tomu, že histopatologické nálezy byly nespecifické, diagnóza toxického erytému při chemoterapii sekundárně po cytarabinu proto zůstává převážně klinickou diagnózou.

Cytarabin je syntetický analog nukleosidu cytidinu, který se používá samostatně nebo v kombinaci s jinými antineoplastickými léky k léčbě hematologických malignit, zejména AML a akutní lymfoblastické leukemie . Přestože se jedná o jeden z nejúčinnějších léků pro léčbu AML, často se vyskytují systémové nežádoucí účinky včetně myelosuprese, komplikací centrálního nervového systému, jaterní dysfunkce, nevolnosti, zvracení a tromboflebitidy . Kromě toho bylo hlášeno několik kožních nežádoucích účinků cytarabinu – zejména při vysokých dávkách – u 39 až 55 % pacientů . Mezi nejčastější kožní projevy patří morbilliformní erupce a toxický erytém při chemoterapii , který zahrnuje akrální erytém (známý také jako palmárně-plantární erytrodysestezie) , ekrinní abnormality (např. neutrofilní ekrinní hidradenitida a ekrinní skvamózní syringometaplazie) a zánětlivá seboroická keratóza . Variabilní kožní projevy kožní toxicity vyvolané cytarabinem lze přičítat polymorfismům v genech podílejících se na metabolismu léčiva .

Jasná patogeneze dermatologických nežádoucích účinků nebyla dosud přesně stanovena; mohou však souviset s buněčným poškozením epidermis, ekkrinních potních žláz a kanálků přímým toxickým účinkem chemoterapeutika . Kromě toho je reakce přecitlivělosti jedním z pravděpodobných mechanismů, které lze přičíst kožní toxicitě cytarabinu . Nejvíce postiženými místy jsou akrální a intertriginózní oblasti, které souvisejí s vysokou hustotou ekrinních žláz a pocením . Grille et al. odhalili, že ze 46 pacientů s AML, kteří byli léčeni cytarabinem, se kožní nežádoucí reakce vyskytly u 39 % těchto osob. Distribuce byla difúzní (52 %), lokalizovaná v akrálních (39,3 %) a flexurálních oblastech (8,7 %). Reakce byly pozorovány 2-8 dní po chemoterapii.

Ekrinní žlázy se nenacházejí pouze v akrálních místech, ale také na čele, v uších, loktech a kolenou – navzdory nižší hustotě . To by mohlo vysvětlovat neobvyklou distribuci vyrážky u našeho pacienta, který se prezentoval lézemi na čele a oboustranně na uších, později se rozšířily na trup s palmoplantární šetrností. Ruben et al. a Krulder et al. rovněž uvádějí toto postižení uší jako poměrně vzácný stav. Navzdory uváděným studiím je jeho patofyziologie doposud málo známá. K odhalení tohoto konkrétního mechanismu bude třeba provést další studie. Kožní léze se u našeho pacienta objevily 6. den po prvním podání chemoterapie. To je v souladu s předchozí studií, kterou uvedli Ruben et al. a která odhalila, že léze byly dokumentovány v průměru 8,6 dne po první expozici cytarabinu. Kožní reakce se objevily bez věkové nebo pohlavní predilekce . Přesto se kožní erupce vyskytuje častěji při vysokodávkovém režimu . Zajímavé je, že u pacientů, u nichž se exantém objevil po prvním cyklu, došlo k recidivě po opakované expozici cytarabinu pouze ve 27-33,3 % . Stejně tak se u našeho pacienta po další expozici neprojevila žádná kožní erupce . Naše zpráva tedy potvrzuje výsledky předchozí studie a posiluje názor, že přerušení léčby nebo snížení dávky je zbytečné a opětovné podání je bezpečné.

U našeho pacienta se všechny kožní erupce zlepšily do 10 dnů a zcela vymizely do 30 dnů. Podobně Ruben et al. odhalili, že průměrná doba vymizení a deskvamace je 15 dní a úplné vymizení bylo pozorováno do 30 dní. Navíc bylo možné ušetřit rozsáhlá vyšetření a/nebo léčbu . V konkrétních případech je nutná pouze symptomatická léčba pomocí studených kompresí, analgetik a perorálních antihistaminik. Většina erupcí ustoupí bez jakýchkoli následků .

Závěr

Popisujeme případ pacienta s AML s kožní nežádoucí reakcí vyvolanou cytarabinem, která začala na čele a oboustranných uších a poté se rozšířila na trup a končetiny s ušetřením akrální oblasti. Pouze u menšiny pacientů dochází k recidivě této nežádoucí kožní reakce po opětovné expozici. Vzhledem k benigní a samovolně omezené povaze není u pacientů s onemocněním omezeným na kůži nutné snížení dávky nebo přerušení léčby.

Etické prohlášení

Autoři nemají žádné etické konflikty, které by museli zveřejnit. Pacientka poskytla písemný informovaný souhlas se zveřejněním svého případu.

Prohlášení o zveřejnění informací

Autoři nemají žádné střety zájmů, které by museli zveřejnit. P.J. shromáždil data a napsal prvotní návrh rukopisu. A K.C. hodnotil, revidoval rukopis a působil jako odpovídající autor. Všichni autoři poskytli kritickou zpětnou vazbu a přispěli ke konečné verzi rukopisu.

Kontakty autora

Detaily článku / publikace

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Tento článek je licencován pod licencí Creative Commons Uveďte autora-Neužívejte komerčně 4.0 International License (CC BY-NC). Použití a šíření pro komerční účely vyžaduje písemný souhlas. Dávkování léčivých přípravků: Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu byly v souladu s aktuálními doporučeními a praxí v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a reakcí na léky však čtenáře vyzýváme, aby si u každého léku zkontroloval příbalový leták, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a zda nejsou doplněna varování a bezpečnostní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučovaný přípravek novým a/nebo zřídka užívaným lékem. Prohlášení o vyloučení odpovědnosti: Prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně výroky jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatele a editora (editorů). Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů či služeb nebo jejich účinnosti, kvality či bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku způsobenou myšlenkami, metodami, návody nebo výrobky, na které se v obsahu nebo inzerátech odkazuje

.