Balancing Benefits and Risks of Antibiotic Use

(.)

Pokyny pro používání antibiotik patří v moderní medicíně k těm nejzávažnějším hlavolamům v oblasti veřejného zdraví. Antibiotika zůstávají naší hlavní léčebnou odpovědí na potenciálně smrtelná bakteriální onemocnění, každoročně zabraňují milionům úmrtí a objevují se důkazy o prospěšnosti preventivního podávání antibiotik. Například preventivní užívání azithromycinu u zdravých dětí v regionech s vysokou dětskou úmrtností může zvýšit přežití mnohem více, než umožňuje většina ostatních cílených intervencí . Na druhou stranu existují přesvědčivé důkazy, že užívání antibiotik vede ke zvýšenému výskytu rezistence vůči antibiotikům v komunitě , ke zvyšování podílu multirezistentních infekcí, které již nelze léčit, a nakonec k otupení našeho antimikrobiálního arzenálu . Vhodné používání antibiotik je tedy kompromisem mezi osvědčenými lékařskými postupy pro zlepšení výsledků léčby pacientů a širšími důsledky používání antibiotik pro veřejné zdraví na úrovni komunity. Vyvážení tohoto kompromisu je obzvláště náročné v případech, kdy výrazné zvýšení používání antibiotik v komunitě nabízí poněkud okrajové zdravotní přínosy, jako je tomu v případě okamžité léčby zánětu středního ucha ve srovnání s „reaktivní“ strategií předepisování, která se spustí až při zhoršení příznaků . Navrhnout řešení tohoto problému založené na důkazech vyžaduje pochopení a kvantifikaci mechanismů, které jsou základem přenosu bakteriálního nosičství, a selekčních tlaků, jimiž se řídí zavádění a udržování necitlivých kmenů.

Pro objasnění těchto mechanismů zkoumali Lewnard et al v tomto čísle časopisu The Journal of Infectious Diseases vliv předepisování antibiotik na nosičství pneumokoků necitlivých na penicilin na individuální úrovni . V sekundární analýze randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie autoři studovali účinky okamžitého versus reaktivního podávání terapie amoxicilin-klavulanátem dětem navštěvujícím primární péči kvůli akutnímu zánětu středního ucha, a to po dobu 2 měsíců sledování. Vzhledem k tomu, že zánět středního ucha je hlavním důvodem předepisování antibiotik u dětí v prostředí s vysokými příjmy a významně se podílí na celkové spotřebě antibiotik , je pochopení klinického dopadu i selektivního tlaku předepisování antibiotik na zánět středního ucha klíčovou součástí optimalizace strategií předepisování antibiotik.

Tato reanalýza ukazuje jasný důkaz, že strategie okamžité preskripce po stanovení diagnózy poskytuje výhodu vhodnosti pro necitlivé kmeny: léčba založená na amoxicilin-klavulanátu podstatně snižuje prevalenci nosičství pneumokoků citlivých na penicilin, ale ne jejich necitlivých protějšků. Největší účinek, 88% snížení nosičství citlivých kmenů ve srovnání s ramenem s placebem, byl pozorován při první kontrolní návštěvě, která proběhla týden po zařazení do studie a ukončení léčby. Navíc 2 měsíce po zařazení se prevalence nosičství pneumokoků citlivých na penicilin v rameni s léčbou opět zvýšila, ale na mnohem nižší úroveň, než byla před léčbou (52 % oproti 30 %), a na mírně nižší úroveň než v kontrolním rameni (41 % oproti 30 %). Studie dále poskytuje důkaz, že tato výhoda v oblasti fitness je dána dvěma mechanismy. Za prvé, léčba přednostně odstraňuje rezidentní citlivé kmeny z nosohltanu (7% vs 61% prevalence nosičství bezprostředně po léčbě), přičemž sedm týdnů po ukončení léčby byla pozorována nižší prevalence nosičství kmenů citlivých na penicilin (35% vs 64%) . Za druhé, léčba může aktivně blokovat rekolonizaci citlivými kmeny (2% vs 9% prevalence na konci léčby u účastníků nekolonizovaných při zařazení) – pravděpodobně i během dnů nebo týdnů po ukončení léčby (2% vs 12% prevalence nosičství týden po ukončení léčby). Tyto dva mechanismy vedou k uvolnění niky v rameni s léčbou, která je vyčištěna od citlivých kmenů.

Dalo by se očekávat, že u léčených pacientů bude uvolněná nika částečně zaplněna pneumokoky necitlivými na penicilin, nicméně pro to nebyly žádné důkazy. Ačkoli je toto zjištění poněkud uklidňující, je důležité si uvědomit, že studie byla vybavena pouze pro detekci zhruba zdvojnásobení prevalence nosičství pneumokoků necitlivých na penicilin. Pro srovnání, prospektivní observační studie v Malawi zjistila v týdnech po léčbě zvýšení prevalence pneumokoků necitlivých na kotrimoxazol přibližně o 20 %. Hromadné podávání azithromycinu v klastrové randomizované studii však vedlo k téměř pětinásobnému zvýšení nosičství pneumokoků rezistentních k azithromycinu ve srovnání s kontrolními klastry , což naznačuje pravděpodobný nelineární vztah mezi účinky antimikrobiální rezistence na individuální a populační úrovni.

Reanalýza provedená Lewnardem et al. elegantně poukazuje na složitou dynamiku mezi nosičstvím a léčbou, která je základem klamavě jednoduchého lineárního vztahu mezi užíváním antibiotik a rezistencí u komenzálních bakterií a kombinací léků, který byl zaznamenán v celé Evropě . Jednoznačná dynamika zvýšeného používání antimikrobiálních látek a následného nárůstu rezistence je málo známá, ale pravděpodobně je řízena vysoce nelineární kombinací faktorů, v jejímž jádru je vyrovnávacím mechanismem konkurence mezi citlivými a necitlivými kmeny . Tato mezera v našich znalostech znamená, že doposud není možné adekvátně kvantifikovat kompromis mezi přínosy konkrétního doporučení pro používání antibiotik a jeho důsledky pro nárůst rezistence a související zdravotní ztráty. Zejména posouzení úrovně rezistence v populaci může být komplikováno jak opožděným účinkem změn v míře předepisování, tak nejistotou spojenou s odvozováním účinků na úrovni populace z pozorování na úrovni jednotlivců. Přestože ještě plně nechápeme intuitivní a mechanistické pochopení tohoto vztahu mezi užíváním antibiotik a rezistencí , je zřejmé, že výsledky, jako jsou ty ze studie Lewnarda et al, budou nezbytné pro empirickou parametrizaci selekčních tlaků na přenos pneumokoků. Povzbudivé je, že modely přenosu rezistentních patogenů se běžně spoléhají na kalibraci svých výstupů pomocí 2 výhod fitness, které uvádějí Lewnard et al , a proto tato studie pomůže lépe vybavit budoucí snahy, jejichž cílem je kvantifikovat dopad konkurence na pozorované úrovně rezistence.

Pokud je naším cílem informovat veřejné zdravotnictví při rozhodování o pokynech pro používání antibiotik, musíme se nakonec dopracovat k mechanistickému pochopení přenosu rezistence. Podobnou prací na dalších bakteriích a kombinacích léčby vytvoříme komplexní porozumění získávání a přenosu rezistence napříč patogeny. V neposlední řadě předpokládáme, že posílené důkazy o vztazích mezi užíváním antibiotik a rezistencí ze zemí mimo Evropu, zejména ze zemí s vyšší mírou užívání antibiotik, budou vodítkem a potvrzením našeho mechanistického chápání vývoje kmenů rezistentních vůči antibiotikům.

Poznámky

Finanční podpora. Tato práce byla podpořena stipendiem Sira Henryho Dalea společně financovaným fondem Wellcome Trust a Královskou společností (grant 208812/Z/17/Z pro S. F.) a výzkumnou jednotkou National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (pro K. A.).

Potenciální střety zájmů. Oba autoři: MUDr: Žádné nahlášené střety zájmů. Oba autoři předložili formulář ICMJE pro zveřejnění potenciálních střetů zájmů. Střety, které redakce považuje za relevantní pro obsah rukopisu, byly zveřejněny.

.