Atropin plus difenoxylát

LOPERAMID

Spotřebitelé si mohou zakoupit širokou škálu prostředků k tlumení průjmu, včetně atapulgitu, polykarbofilu, subsalicylátu bizmutu, kaolinu a pektinu, loperamidu a difenoxylátu plus atropinu. Difenoxylát plus atropin má opodstatněnou pověst látky způsobující závažné otravy u dětských pacientů, ale v mnoha zemích včetně Spojených států není dosud volně prodejný (viz kapitola 9).

Loperamid, volně prodejný prostředek proti průjmu, je dostupný po celém světě a prodává se pod různými obchodními názvy, např. Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl® atd. Je k dispozici ve formě 2 mg tobolek, 2 mg tobolek a jako tekutina s příchutí třešní (1 mg/5 ml). Loperamid je v současné době ve Spojených státech amerických indikován ke kontrole příznaků spojených s akutním nespecifickým průjmem, používá se však také ke kontrole příznaků při chronickém průjmu sekundárním zánětlivému onemocnění střev a při operaci žaludku.

Loperamid má ve srovnání s běžnými antidiarrheiky řadu výhod. Kontrolované klinické studie u dospělých prokázaly, že loperamid má rychlejší nástup účinku, delší trvání účinku a poskytuje lepší kontrolu stolice ve srovnání s difenoksylátem, attupulgitem, subsalicylátem bizmutu, kliochinolem a kaolinem . Přestože je loperamid v přepočtu na miligram 2-3krát silnější než difenoksylát, nemá u dospělých pacientů zjevné opioidní účinky na centrální nervový systém, a proto má nižší potenciál pro psychické zneužívání než difenoksylát. Loperamid zřídka vyvolává nežádoucí účinky a ty, které se vyskytnou, jsou obvykle nezávažné (vyrážky, gastrointestinální obtíže, které mohly být způsobeny již existujícím onemocněním). V neposlední řadě mnoho pacientů dává přednost loperamidu, protože jej lze užívat v dávkách jednou nebo dvakrát denně a je výhodně balen.

Loperamid je příbuzný meperidinu. Působí tak, že zvyšuje kontrakci cirkulární svaloviny jejunum prostřednictvím opioidních receptorů, čímž inhibuje peristaltickou aktivitu. Může mít také antisekreční aktivitu a může přímo interagovat s cholinergními a necholinergními nervy vystýlajícími gastrointestinální stěnu.

Doporučená dávka pro dospělé je 4 mg následované 2 mg po každé nezformované stolici, přičemž nesmí překročit 16 mg denně. Schválené dávkovací režimy u pediatrické populace se v jednotlivých zemích liší. Ve Spojených státech se loperamid nedoporučuje u dětí mladších dvou let, zatímco ve Velké Británii není schválen pro použití u dětí mladších 4 let. V rozvojových zemích je spodní věková hranice snížena na jeden rok. Obvykle se dětským pacientům dávkuje v rozmezí 0,08-0,24 mg/kg/den rozděleně do dvou až tří dávek.

V terapeutických dávkách se pravděpodobně systémově vstřebává pouze malá část loperamidu. Radioaktivní studie na potkanech ukazují, že většina léčiva se váže na střevní lumen (85 %), pravděpodobně na opioidní receptory . U lidí se maximální plazmatické hladiny objevují za čtyři hodiny po požití a představují pouze 0,3 % podané dávky. Malé množství léčiva, které se vstřebá, je téměř zcela vázáno na plazmatické bílkoviny (97 %) . Kromě toho dochází k významnému first-pass metabolismu volného léčiva na glukuronidový konjugát . Největší část vyloučeného léčiva je zachycena ve stolici (40 %) a v moči (10 %). Eliminační poločas se pohybuje v rozmezí 7-15 hodin . Při předávkování loperamidem je pravděpodobné, že absorpční fáze bude prodloužena v důsledku snížené peristaltické aktivity.

Ačkoli se loperamid úspěšně používá u pediatrické populace , přibývá důkazů, které potvrzují zvýšenou náchylnost k toxicitě loperamidu u dětí mladších tří let. Otravy loperamidem byly zaznamenány po akutním i chronickém užívání léku.

V lékařské literatuře bylo zaznamenáno nejméně devět zpráv o otravách loperamidem u dětí, které se týkaly celkem třiceti dětí . Všechny případy se týkaly dětí mladších čtyř let. Dvě třetiny otrav byly důsledkem terapeutického zneužití volně prodejného loperamidu rodiči, zejména v rozvojových zemích. Zbytek otrav byl způsoben loperamidem na lékařský předpis.

Dětské otravy loperamidem byly způsobeny jak akutním, tak chronickým podáním. Jednorázová dávka 0,045 mg/kg loperamidu způsobila u ročního dítěte paralytický ileus trvající sedm dní . Patnáctiměsíční dívce byla podána jednorázová dávka 0,125 mg/kg loperamidu k léčbě průjmu sekundárně způsobeného stresem z popálenin na 35 % těla. Do 50 minut po podání dávky zkolabovala, byla bradypnoická, bledá a nereagovala . Pacientka byla resuscitována a byl jí podán naloxon a během následujících 24 hodin se zotavila. Hypoalbuminémie, mírně zhoršená funkce jater a předchozí poškození střevní stěny mohly u této pacientky zvýšit biologickou dostupnost loperamidu. U jiného 4měsíčního pacienta bez těchto předchozích onemocnění vyvolala jednorázová dávka 2 mg/kg koma, bradypnoe, miózu, svalovou rigiditu a popelavou barvu několik hodin po podání dávky. Tento pacient byl rovněž léčen několika dávkami naloxonu a během následujících 24 hodin se zotavil.

Významná toxicita byla rovněž spojena s chronickým podáváním loperamidu u dětí mladších čtyř let. Nejčastěji se u pacientů vyvinula deprese centrálního nervového systému, bradypnoe, mióza při podávání dávek 0,2 mg/kg/den nebo vyšších . Obvykle byl lék podáván každé čtyři až osm hodin k léčbě batolecího průjmu u pacientů bez předchozí anamnézy jaterního poškození. Pacienti byli po druhé a třetí dávce postupně stále více obtloustlí a během následujících 3 až 4 dnů se při podpůrné péči postupně zotavovali. Nejmenší chronická dávka, která vyvolala znatelnou toxicitu, byla 0,1-0,12 m/kg/den. V této sérii se u 23měsíčního a dvou 34měsíčních dětí objevila podrážděnost, ospalost, změny osobnosti a „nepřijatelné chování“ ve 3.-5. dni léčby . Příznaky ustoupily do 48 hodin po ukončení podávání loperamidu. Největší tolerovaná dávka se týkala dítěte se syndromem krátkého střeva, kterému byla postupně zvyšována dávka loperamidu z 6 mg/den ve věku 6 týdnů na 18 mg/den ve věku 4 měsíců. Pacientovi bylo podáváno 18 mg/den (4 mg/kg/den) po dobu jednoho týdne, kdy se u něj objevila špatná periferní perfuze, mióza, hypotermie a prodělal generalizované křeče. Při podpůrné péči se plně zotavil .

Úmrtí šesti pákistánských dětí bylo přičítáno terapeutickému zneužívání loperamidu veřejností . Jedná se o dosud největší hlášenou sérii, která zahrnuje 19 dětí ve věku od 1,5 měsíce do 6,5 měsíce plus dvouleté dítě. Všichni pacienti trpěli abdominální distenzí a paralytickým ileem a byla jim podávána dávka 0,4-2 mg/den. Podvýživa mohla u této populace zvýšit náchylnost k toxicitě loperamidu tím, že zvýšila biologickou dostupnost léčiva.

Bylo hlášeno pouze jedno předávkování loperamidem u dospělých a je nepravděpodobné, že by loperamid hrál významnou roli v klinickém průběhu tohoto pacienta. Jednalo se o 28letou ženu, která požila 20 mg loperamidu, 3800 mg flekainid acetátu, 50 mg diazepamu a 100 g ethanolu. Přibližně dvě hodiny po požití se u ní objevila polymorfní komorová tachykardie. Měla prodloužené elektrokardiografické časové intervaly, které se snížily s normalizací sérových koncentrací flekainidu .

Z těchto hlášení vyplývá, že loperamid může vyvolat významnou toxicitu (respirační depresi) již v jednorázových dávkách 0.1 mg/kg a při chronickém dávkování 0,1 mg/kg/den nebo vyšším u dětí mladších čtyř let.

Na otravu loperamidem je třeba mít podezření u každého pacienta, u kterého se objeví mióza, deprese centrálního nervového systému včetně bradypnoe a/nebo paralytický ileus. Stanovení loperamidu v séru a moči není snadno dostupné, takže diagnóza obvykle závisí na klinickém dojmu, anamnéze a zvrácení příznaků pomocí naloxonu.

Léčba otravy loperamidem spočívá zpočátku ve stabilizaci životních funkcí pacienta. Toho lze dosáhnout poskytnutím dechové asistence nebo zvrácením dechové deprese pomocí naloxonu (děti: 0,01-0,1 mg/kg iv; dospělí: 0,4-1 mg iv). Vzhledem k tomu, že loperamid má delší dobu účinku než naloxon, může být nutné přerušované dávkování. Kontinuální infuze naloxonu nebyly při předávkování loperamidem použity, ale stály by za zvážení. Dlouhodoběji působící antagonisté opioidů, jako je nalmefen, mohou být také prospěšní, jakmile s nimi bude více zkušeností a budou k dispozici.

Po stabilizaci pacienta by měly být podávány jednotlivé dávky aktivního uhlí, aby se zabránilo dalšímu vstřebávání loperamidu. U velkých nedávných požití může být indikována také laváž pomocí velkoprůduškové orogastrické sondy. Malá nedávná požití (0,05 mg/kg) lze zvládnout doma pomocí sirupu ipekaku a pečlivého sledování. Snaha o zvýšení eliminace loperamidu pomocí invazivních technik, jako je dialýza, hemoperfuze a forsírovaná diuréza, nepomůže, protože většina vstřebaného léčiva je vysoce vázána na bílkoviny. Zlepšení eliminace loperamidu prostřednictvím neinvazivních strategií (vícenásobné dávky živočišného uhlí) se rovněž nedoporučuje, protože neexistují žádné důkazy o tom, že loperamid je u lidí recyklován enterohepatálně nebo enteroenterálně, a protože existuje vysoká pravděpodobnost, že vícenásobné dávky živočišného uhlí mohou v tomto případě způsobit impakci.