Artificial uterus -research background to improve survival and outcome of extremely low birth weight newborns

Introduction

Odhaduje se, že 15 milionů dětí ročně se narodí předčasně, před 37. dokončeným týdnem těhotenství; jeden milion umírá na komplikace a významně se podílí na dětské nemocnosti, obojí v souvislosti s tímto stavem; bohužel se tyto údaje budou zvyšovat. Předčasný porod je celosvětově nejčastější příčinou úmrtí kojenců, Světová zdravotnická organizace (WHO) jej definuje jako porod před 37. týdnem těhotenství a je celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí dětí do pěti let, hned po zápalu plic .

Existují tři podkategorie předčasně narozených dětí podle gestačního stáří: extrémně předčasně narozené (méně než 28 týdnů) (obrázek 1) , velmi předčasně narozené (28 až 32 týdnů), středně až pozdně předčasně narozené (32 až 37 týdnů); tato definice předčasného porodu se používá nejčastěji . Vývoj péče na novorozeneckých jednotkách intenzivní péče, zaměřený na lepší zvládnutí rizikového těhotenství, fetální / perinatální medicíny, výrazně zlepšil výsledky nedonošených a extrémně nedonošených novorozenců, včetně nových přístupů ke staré nemoci bronchopulmonální dysplazie , která stále postihuje až 50 % dětí narozených před 28. týdnem těhotenství; nedonošenost má navíc hluboké důsledky pro průběh kardiovaskulárních, metabolických, neurologických a plicních onemocnění v průběhu celého života . Studie umělé lékařské technologie se zaměří na napodobení podmínek v děloze matky, která je schopna inkubovat předčasně narozené lidské plody, a na prevenci závažné morbidity, která se vyskytuje u extrémně nedonošených dětí, vytvořením umělé dělohy. V posledních letech došlo k významnému pokroku při výrobě umělé dělohy, která by mohla usnadnit přežití a růst předčasně narozených zvířecích plodů počínaje přibližně 23.-24. týdnem těhotenství; také podle etických hledisek je toto gestační stáří současným cílem „životaschopnosti plodu“, tedy bodu, kdy má plod šanci přežít mimo dělohu, ačkoli nemocnost a úmrtnost předčasně narozených dětí narozených před přibližně 28. týdnem těhotenství zůstává vysoká. Elizabeth Chloe Romanisová, právnička z univerzity v Manchesteru, která se zabývala bioetikou umělých děloh, varovala, že tato technologie vyvolá otázky, včetně otázky, na kterých dětech by měla být testována, a také dlouhodobých důsledků těhotenství v umělé děloze ( zákon by k plodům a dětem přistupoval odlišně ), a dodala, že existují také otázky, jak by takové těhotenství mohla vnímat společnost, zejména pokud by se stalo alternativou k „přirozenému“ těhotenství. Je zřejmé, že o právních a etických otázkách vyplývajících z této technologie je třeba hovořit již nyní, dříve než se umělá děloha stane skutečností. Umělá děloha jako lékařský pomocný prostředek, který by měl být podle současného cíle vědců v Nizozemsku připraven ke zkouškám na lidech během příštích pěti let, je inovativním projektem v tom, že namísto nouzové podpory života zachází s předčasně narozeným dítětem jako s nenarozeným plodem . Tento neuvěřitelný plán, pro někoho sci-fi, má za cíl vytvořit prostředí podobné fyziologii dělohy, obklopit extrémně nedonošené dítě umělou plodovou vodou a umožnit mu, aby se jeho nezralé orgány vyvíjely, jako by zůstaly v těle matky. Pokud bude tato technologie úspěšná, mohla by výrazně zlepšit zdravotní výsledky kojenců a možná se nakonec zavázat k podpoře zdraví těhotných lidí, kteří mají velké komplikace způsobené předchozími zdravotními potížemi nebo spojené se samotným těhotenstvím. Tato technologie by pak mohla být také integrována dalšími ultrazvukovými hodnoceními, s budoucími přizpůsobenými protokoly založenými na nových cévních rezistencích, již známých a používaných po desetiletí , které by mohly pomoci lékařům při kontrole kojenců uvnitř umělé dělohy, a to jak v růstu, tak v hemodynamice, v různých okrscích, které jsou obvykle sledovány, během pobytu plodu, který vyžaduje intenzivní dohled, v děloze matky.

Obrázek 1 Extrémně nízká porodní hmotnost (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , nemocnice Niguarda Milano, Itálie.

Studium plodu v děloze Leonarda da Vinciho

Z „Anatomických sešitů“ , vytvořených díky pitevním studiím, v Miláně v letech 1509 až 1512, začal Leonardo da Vinci zkoumat (od roku 1507, ve spolupráci s Marcantoniem della Torre) „plod v děloze“, čímž poskytl zásadní inovativní příspěvek, nezměněný po více než dvě století: zejména na 18 listu (obr. 2) byla s neuvěřitelnou přesností nakreslena správná poloha plodu v děloze, děložní tepny a cévní systém děložního hrdla a pochvy, poprvé v dějinách medicíny a fyziologie plodu ( plod ponořený do plodové vody, který nedýchá, protože by se utopil ), jsou dotčeny poznámky. Poprvé měla děloha pouze jednu dutinu, na rozdíl od jejích sedmi komor, jak znázornil Guido da Vigevano, a na rozdíl od Hippokratovy teorie, která předpovídala její dvě dutiny; místo toho byla placenta z krávy . Leonardo dále vyslovil hypotézu, že pupeční šňůra odvádí moč plodu ven z dělohy a do plodu přenáší krev matky.

Obrázek 2 List č. 18 Leonardo da Vinci. Anatomické sešity.

Ektogeneze

Vědci se domnívají, že ektogeneze ( vytváření života mimo tělo ) není daleko a mnozí z nich tvrdí, že je to nevyhnutelná technologie. V roce 1924 John Burdon Sanderson Haldane, britský vědec známý svými pracemi v oblasti fyziologie, biologie a genetiky, koncipoval ektogenezi ( z řeckého ecto, „vnější“, a genesis, „vznik“ ), přičemž myslel růst organismu mimo tělo prostřednictvím umělé dělohy. Evoluční vědec si představoval, že umělá děloha by se mohla stát populární do roku 2074 ( že jen malá menšina – méně než 30 % novorozenců – se narodí z ženy) . S myšlenkou ektogeneze začal již v roce 1880 francouzský porodník Etienne Stephane Tarnier, který sestrojil dřevěný box s přihrádkou na teplou vodu, aby snížil úmrtnost předčasně narozených dětí ; jeho konstrukce se technologicky výrazněji prosadila až v roce 1950. V roce 1960 byla otevřena první amenská jednotka intenzivní péče o novorozence, kterou navrhl Louis Gluck ; začalo se experimentovat s inkubátory ( které poskytují teplo a vlhko, ale žádné živiny nezbytné pro růst novorozence ) a také se pokoušelo o vytvoření umělé placenty, složitého specializovaného orgánu, který by měl zajišťovat podporu života do doby, než se plod vyvine do stadia, kdy je schopen tyto funkce vykonávat sám. Umělá děloha musí kopírovat všechny funkce placenty, tekutiny, bakterie a další vybavení nezbytné pro vznik života. Růst lidského plodu vyžaduje umělou dělohu jako náhradní orgán, který dodává živiny a kyslík, a také rozhraní jako placenta; místo toho samozřejmě musí mít předčasně narozené dítě v inkubátoru zavedeny do těla hadičky, které mu dodávají výživu pomocí jehlovitých katetrů zavedených přímo do žil; budou také alespoň po určitou dobu pod sedativy, aby se nevytahovaly zavedené hadičky a aby se snížilo nebo zabránilo jakémukoli nepohodlí nebo bolesti.

Předčasný porod

Předčasný porod je běžně definován jako jakýkoli porod před 37. ukončeným týdnem těhotenství; odhaduje se, že celosvětově se předčasně narodí 15 milionů dětí . Odhaduje se, že každý rok se předčasně narodí 15 milionů dětí; to je více než 1 z 10 dětí. Přibližně 1 milion dětí zemře každý rok kvůli komplikacím předčasného porodu, který je nejčastější příčinou úmrtí kojenců na celém světě; Světový den předčasně narozených dětí 17. listopadu, iniciovaný v roce 2011, je celosvětovou snahou o zvýšení povědomí o předčasném narození . Největší výzvou, které čelí odborníci na perinatální medicínu, jsou děti narozené před dokončením 37. týdne těhotenství, pro zvýšený výskyt závažných komplikací v krátkodobém i dlouhodobém horizontu , v důsledku kombinace orgánové nezralosti a iatrogenního poškození. Krátkodobé neonatální komplikace byly pozorovány u novorozenců elektivního předčasného porodu (z indikace matky i plodu), bez poškození mozku nebo dokonce úmrtí, s těžkou hypertenzí matky nebo těžkou proteinurií a intrauterinní růstovou retardací pro ochranný mechanismus u plodu . Pro předčasný porod jsou známé rizikové faktory : předchozí předčasný porod; vícečetné těhotenství; interval mezi těhotenstvími kratší než šest měsíců; oplodnění in vitro; problémy s placentou, dělohou nebo děložním hrdlem; kouření a drogy; infekce dolních pohlavních cest nebo plodové vody; chronická onemocnění, jako je vysoký krevní tlak nebo diabetes; těhotenská hypertenze; těhotenská cukrovka; předčasné předčasné protržení vaku blan ; nadváha nebo podváha před těhotenstvím; stresové životní události; potrat; poranění nebo úraz ( podle Mayo Clinic ); plody malé na gestační věk a plody s nitroděložním růstovým omezením. Americká studie hodnotila 34 636 předčasně narozených dětí s gestačním stářím 22 až 28 týdnů těhotenství, porodní hmotností 401 až 1500 gr a narozených ve 26 centrech sítě v letech 1993 až 2012; tato studie extrémně předčasně narozených dětí narozených v centrech NRN je podle našich znalostí prvním komplexním přehledem, který hodnotí, jak se v průběhu 20 let vyvíjely postupy péče, hlavní morbidita a mortalita. Zjištění ukázala, že dochází k pokroku a výsledky nejnedonošenějších dětí se zlepšují, bylo pozorováno mírné snížení závažných morbidit, ale zvýšil se výskyt bronchopulmonální dysplazie; nedonošené děti trpí mortalitou a morbiditou vede výzkum k vytvoření nových způsobů přístupu k těmto pacientům.

Umělá děloha

První patent , na vyobrazení umělé dělohy, byl v roce 1955 vydán Greenbergovi, který začal studovat a psát o jejím možném využití v budoucnosti. Greenbergův návrh (obrázek 3) zahrnoval nádrž na umístění plodu naplněnou plodovou vodou, přístroj napojený na pupeční šňůru, krevní pumpy, umělou ledvinu a ohřívač vody. Cooper William, měl také svůj americký patent , v roce 1993, na další systém podpory života pro předčasně narozené dítě, které zůstává připojeno k placentě prostřednictvím pupeční šňůry: systém zahrnuje horní a dolní komoru oddělenou přepážkou ve tvaru kopule. Spodní komora obsahuje fyziologickou tekutinu, v níž je dítě zavěšeno, a horní komora obsahuje atmosféru obsahující kyslík a zásobu živin pro kontakt s placentou, která spočívá na vrcholu kopulovité přepážky. Již dříve, v roce 1987, Kuwabara Y z tokijské univerzity Juntendo a jeho pracovníci , jako první vědec udržel v umělé děloze tak dlouho; nový mimoděložní inkubační systém byl vyvinut za použití 14 kozích plodů. Kozí plod je obklopen umělou plodovou vodou a je napojen na mimotělní membránový oxygenátor . Krev je odváděna z pupečníkových tepen a vracena do pupečníkové žíly. Vyvinuli techniku nazvanou Extra Uterine Fetal Incubation (EUFI), která úspěšně podporovala 17týdenní kozí plod, po dobu tří týdnů; EUFI je popsána jako obdélníkový průhledný plastový box, naplněný umělou plodovou vodou o tělesné teplotě, připojený k přístrojům pro životní funkce ; krev byla čištěna dialyzačním přístrojem připojeným k pupečníku; další krok byl navržen pro monitorování plodu po extrakci z EUFI. V roce 2017 američtí vědci z Centra pro výzkum plodu ve Filadelfii , vyvinuli umělé zařízení, nazývané také mimoděložní systém podpory života, věrně napodobující prostředí dělohy; ředitel Flake, a jeho skupina, která udržovala při životě extrémně předčasně narozené plody jehňat (obr. 4), s biologickým věkem odpovídajícím lidskému plodu ve 24. týdnu těhotenství, po dobu čtyř týdnů, vytvořením tekutého prostředí z polyethylenového vaku, Biobag, který zahrnoval okruh bez kyslíkové pumpy, v němž je průtok krve poháněn výhradně srdcem plodu s velmi nízkým odporem, věrně napodobuje normální fetálně-placentární oběh, v němž jehňata udržovala stabilní cirkulaci krve a plynů. Tato studie byla omezena na čtyři týdny s cílem udržet stabilní podmínky mezi 23. a 28. týdnem těhotenství ( bariérové období pro nedonošené děti ) a naznačila větší přežití nedonošených jehňat díky přemosťujícímu systému mezi mateřskou dělohou a mimoděložním životem. Zvířata byla schopna vyvíjet mozek a plíce po dobu čtyř týdnů; během této doby se dokázala pohybovat, otevírat oči a polykat. Vyskytly se však technické potíže spojené se spojením přes pupeční šňůru a vytvořením vhodné plodové vody. Cílem výzkumníků proto bude systém zdokonalit a přizpůsobit jej lidskému novorozenci, dokonce, jak řekl ředitel Flake, „přátelskému k rodičům“ .

Obrázek 3 Z Greenberg E M . Umělá děloha. Patent Spojených států (ilustrace 1).

Obrázek 4 Z článku v časopise Nature Communications z roku 2017 popisujícího mimoděložní systém podpory života neboli „biobagr“ používaný k pěstování plodů jehňat.

V roce 2018 Church J. T. , Mychaliska G. B. a kol. z Michiganské univerzity rovněž hodnotili, zda vývoj mozku a plic pokračuje a zda je zabráněno poranění během mimotělní podpory života, rovněž s umělou placentou, u předčasně narozených jehňat , pomocí jugulární drenáže a reinfuze pupečníkové žíly po dobu sedmi dnů. Zjistili, že zrání plic a mozku zřejmě pokračuje normálně a díky umělé placentě se podařilo zabránit poraněním, která byla pozorována při mechanické ventilaci. Na veletrhu Dutch Design Week 2018 (obr. 5) byl představen spekulativní návrh designu umělé dělohy , “ druhé dělohy“ pro předčasně narozené děti, v úzké spolupráci s výzkumníky z Maxima Medical Centre a Eindhoven University of Technology, kteří měli za úkol v roce 2019 vyvinout umělou dělohu během příštího desetiletí. Zařízení nazvané Perinatal Life Support System (PLS) pro klinický překlad, jehož plánování začalo v říjnu 2019, by poskytovalo předčasně narozeným dětem umělé dýchání a přirozené prostředí pro novorozence pro přechod do nového života, a to podobným biologickým stavem jako v lidském těhotenství; děti budou dostávat kyslík prostřednictvím pupeční šňůry. Nová technologie umožní zvýšit šance na přežití extrémně předčasně narozených dětí v období 24.-28. týdne těhotenství, které jsou v současné době velmi nízké (61 % umírá ve 24. týdnu a 43 % ve 25. týdnu); děti, které přežijí, navíc často trpí poškozením mozku, problémy s dýcháním a sítnicí a hrozí jim slepota. Tým plánuje do pěti let sestrojit prototyp, který bude připraven k použití na klinikách a mohl by být první na světě; podle názoru koordinátorů projektu F. van de Vosseho a G. Odeie ( s dalšími skupinami ) , bude vyžadovat přispění různých technologií. Jejich cílem bude pomoci extrémně předčasně narozeným dětem překonat kritické období 24 až 28 týdnů.

Obrázek 5 Copyright Bram Saeys Concept & design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Medicínský výzkum: Guid Oei (Máxima Medical Centre).

Závěry

V oblasti sledování lidského plodu, perinatálního a postnatálního vývoje zlepší studie umělé dělohy výsledky a šance na přežití plodů s extrémně nízkou porodní hmotností narozených před 28. týdnem těhotenství; pokud bude úspěšná, mohla by znamenat průlom. V současné době, po celá desetiletí, vědci po celém světě, mají klinické a přístrojové kontrolní systémy, aby kontrolovali normální a rizikové těhotenství, aby kontrolovali pohodu plodu; zejména ultrazvukové studie plodu a matky, pomáhají také při řízení načasování porodu, které se stávají sofistikovanými a mají vysokou diagnostickou hodnotu a pravděpodobně by mohly být integrovány do sledování předčasně narozeného dítěte inkubovaného v systému PLS (pravděpodobně). Toto zařízení by mohlo zachránit miliony dětí, které umírají v důsledku předčasných porodů; s řešením PLS bude dodávka kyslíku a živin, propojená umělou placentou, podporovat kardiorespirační fyziologii plodu a zabrání negativním účinkům ventilace na bázi vzduchu. Umělá děloha a umělá placenta budou podobné biologickým podmínkám.