Antagonisté receptorů 5-HT3 pro léčbu nevolnosti/zvracení

Úvod

V roce 1957 objevili J. H. Gaddum a Zuleika P. Picarelli na univerzitě v Edinburghu dva subtypy serotoninových receptorů, M a D receptory. Funkci receptorů M aD bylo možné blokovat morfinem, respektive dibenzylinem. Ačkoli to Gaddum a Picarelli v té době možná nevěděli, byl to počátek objevu antagonistů receptoru 5-HT3 neboli antagonistů serotoninu. 5-HT3 receptor byl později shledán odpovídajícím receptoru M. Na základě těchto objevů bylo zjištěno, že se jedná o antagonisty serotoninu. V sedmdesátých letech John Fozard prokázal, žemetoklopramid a kokain jsou slabými antagonisty receptoru5-HT3. Fozard a Maurice Gittos nakonecsyntetizovali prvního skutečně silného a selektivního antagonistu 5-HT3receptoru (5-HT3RA), ondansetron. Na počátku 90. let minulého století byli vyvinuti první selektivní antagonisté 5HT3 receptorů, ondansetron a granisetron. V roce 1994 byl vyvinut tropisetron a v roce 1997 dolasetron, v roce 2003 pak novější antagonista 5-HT3 receptorů druhé generace, palonosetron. Na obrázku 1 je znázorněna časová osa 5-HTRAs schválených úřadem FDA (obr. 1).

Obrázek 1 Časová osa antagonistů receptorů 5-HT3 (5-HT3RAs)

Vývoj selektivních antagonistů receptorů 5HT3 dramaticky zlepšil léčbu nevolnosti a zvracení. Selektivní antagonisté receptorů 5HT3jsou základním kamenem antiemetické léčby pacientů, kteří dostávají chemoterapeutika poskytující střední až vysoký antiemetický potenciál.

Serotonin, 5-HT, se nachází v celém střevě a centrálním nervovém systému. Ve střevě se 5-HT nachází ve slizničních enterochromafinních buňkách, které jsou senzorickými přenašeči, jež uvolňují 5-HT k aktivaci vnitřních (prostřednictvím receptorů5-HT4 a 5HT1P) a vnějších (prostřednictvím receptorů 5HT3) primárních aferentních nervů.

Přibližně 80 % celkového tělesného serotoninu se nacházív trávicím traktu, zbytek je rozdělen mezi trombocyty, které horlivě přijímají volný serotonin, a centrální nervový systém. Devadesát pět procent 5-HT v trávicím traktu se nachází v granulích enteroendokrinních buněk (EC), jejichž sekrece se nachází hlavně na bázi krypt (1).

Faktory, které mohou vést k exocytóze 5-HT, zahrnují:mechanické podněty, jako je luminální tlak nebo pohlazení sliznice, bakteriální toxiny (např, cholerový toxin) a cytotoxické léky, které nespecificky poškozují buňky (např. cisplatina) (2).

Existuje také klasická receptorová stimulace prostřednictvímβ-adrenergních, purinergních A2A/B a muskarinových receptorů spolu s inhibičními α2-adrenergními, histaminovými receptory typu 3 a purinergními A1 receptory. Ty pravděpodobně působí prostřednictvím modulace intracelulárního Ca++, jehož vzestup jespojen s uvolňováním 5-HT (1).

Serotonin může stimulovat receptory 5-HT3 s výslednou inhibicí žaludeční sekrece a stimulovat ionty migračně-motorického komplexu (MMC) (3) (se zvýšením střevní sekrece, čímž se urychluje průchod tenkým střevem) (4).Stimulují také antrální kontrakce a vagové aferentyvyvolávající nevolnost (3).

Antagonisté 5-HT3 inhibují splanchnické aferentní nervy reagující na bolestivou distenzi a inhibují vagové reakcena uvolňování 5-HT vyvolané chemoterapií. Inhibují takévypouštění sekreto-motorických nervů, které působí prostřednictvím VIP, aNO (1).

Je známo, že některé chemoterapeutika uvolňujívelké množství serotoninu z enterochromafinních buněk ve střevě. Serotonin působí na receptory 5-HT3 vestřevě a mozkovém kmeni. Vagové aferentní nervy, jádro solitárního traktu (STN) a area postrema (chemoreceptorová spouštěcí zóna) jsou kritickými místy, kde se 5-HT3 receptory nacházejí. Když jsou pacientům podávány chemoterapeutika,serotonin je uvolňován enterochromafinními buňkami v tenkém střevě, které stimulují vagové aferentní nervy (prostřednictvím receptorů 5-HT3) a tento účinek iniciuje reflex zvracení. Antagonisté receptorů 5-HT3 potlačují nevolnost a zvracení tím, že inhibují vazbu serotoninu na receptory 5-HT3. Nejvyšší koncentrace receptorů 5-HT3se nachází v jádru solitárního traktu (STN) a ve spouštěcí zóně chemoreceptorů (CTZ) centrálního nervového systému. Předpokládá se, že antagonisté receptorů 5-HT3 potlačují nevolnost a zvracení v místech STN a CTZ. antagonisté receptorů 5-HT3 zabraňují serotoninu aktivovat a senzibilizovat vagové aferentní nervy, což způsobuje nevolnost a zvracení.

Receptory 5-HT3

Všechny receptory 5-HT jsou receptory spřažené s proteiny G, s výjimkou receptoru 5-HT3, který patří do nadrodiny ligandem řízených iontových kanálů se smyčkouCys (5). aktivační vnitřní proud je selektivní pro kationty, které jsou převážně s ionty sodíku a draslíku (5). 5-HT3receptor se skládá z pěti podjednotek (kódovaných genyHTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D a/nebo HTR3E) uspořádaných kolem centrálního iontově vodivého póru. Funkční kanál může být složen buď z pěti identických podjednotek 5-HT3 (homopentamerický), nebo ze směsi 5-HT3A a jedné z dalších čtyř receptorových podjednotek (5-HT3B, 5-HT3C,5-HT3D, 5-HT3E) (heteropentamerický) (6).

Granisetron, ondansetron a palonosetron mají mírně odlišnou receptorovou specifitu. Palonosetron je vysoce selektivní, vysoce afinitní kompetitivní antagonista receptoru5-HT3A, zatímco granisetron je vysoce specifický pro všechny podtypy receptorů 5-HT3, ale má malou nebo žádnou afinitu k receptorům 5-HT1, 5-HT2 a 5-HT4. Ondansetronse rovněž váže na 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenergní a muopioidníreceptory (tabulka 1). Klinický význam těchto zjištění není jasný (7).

Tabulka 1 Antagonisté receptorů 5-HT3
Úplná tabulka

Amtagonisté receptorů 5-HT3

Chemické struktury amtagonistů receptorů 5-HT3 první generace byly rozděleny do tříhlavních tříd (7): (Palonosetron je vysoce selektivní antagonista 5-HT3receptoru druhé generace, který má dvě stereogenní centra a může existovat jako čtyři steroisomery (8). Palonosetron má delší poločas rozpadu (40 h) a větší vazebnou afinitu k receptorům(>30násobnou) oproti 5-HT3RA první generace.

Palonosetron druhé generace má mnohem delší poločas rozpadu než antagonisté 5-HT3 první generace a větší než 30násobnou vazebnou afinitu k 5-HT3 receptorům. Ačkoli všichni antagonisté 5-HT3 sdílejí většinu stejných mechanismů účinku, mají odlišnouchemickou strukturu, vazebnou afinitu, odpověď na dávku a délku trvání účinku. Jsou metabolizovány odlišně, neboť v metabolismu antagonistů převažují různé složky systému cytochromu P450.

Existuje korelace mezi počtem aktivníchCYP 2D6 alel a počtem epizod zvracení, které pacient může mít, to znamená, že čím více aktivních alel pacient má, tím je pravděpodobnější, že nebude reagovat na antiemetika a naopak.

Antagonisté receptorů 5-HT3 se často používají ve spojenís glukokortikoidními steroidy, jako je dexametazon, při nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií. Některé studieobhajují intravenózní podávání antagonistů 5-HT3,jiné argumentují pro perorální podávání. Současné použití aprepitantu, antagonisty receptorů NK1, významně zvyšuje účinnost antagonisty 5-HT3 při akutní nebo opožděné nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií.

Ve studii, která byla metaanalýzou randomizovaných kontrolních studií srovnávajících antagonisty receptorů 5-HT3a antagonisty, kteří nejsou antagonisty 5-HT3, u pacientů po operaci prsu, bylo zjištěno, že antagonisté 5-HT3 jsou v prevenci pooperační nevolnosti a zvracení lepší než placebo nebo aktivní kontroly (9). Antagonisté 5-HT3 byli rovněž lepší než placebo v prevenci samotné nevolnosti a byli účinní při snižování pooperačního zvracení a používání záchranných antiemetik. Antagonisté 5-HT3 nezpůsobovali významněvyšší výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

V několika studiích srovnávajících ganisetron samotný versus v kombinaci s dexametazonem nebo droperidolem bylo zjištěno, žekombinace vykazovala větší účinnost než ganisetron samotný v pooperační nevolnosti a zvracení (10-12). Při absenci velkých randomizovaných studií se však žádný jednotlivý přípravek nestal standardem péče pro prevenci pooperační nevolnosti a zvracení u žen podstupujících operaci prsu (9).

Přípravky 5-HT3RA

Po intravenózním podání antagonistů receptorů 5-HT3 následuje rychlá distribuce v těle. Dolasetron je rychle eliminován (t1/2β <10 min)a metabolizován na aktivní formu, hydrodolasetron. všudypřítomný enzym, karbonylreduktáza, zprostředkovává redukci dolasetronu na hydrodolasetron (13). hydrodolasetron je ze 70 % vázán na plazmatické bílkoviny a má t1/2β přibližně 7 h. Je metabolizován převážně cytochromem P450 (CYP) CYP2D6 v játrech. Padesátiprocentní podíl podané intravenózní dávky dolasetronu se vylučuje v nezměněné podobě močí (13,14).

Doporučené dávkování perorálního granisetronu (Kytril) pro dospělé je 2 mg jednou denně nebo 1 mg dvakrát denně při chemoterapii a ozařování. Ve schématu 2 mg jednou denně se 1 hodinupřed chemoterapií podává 21 mg tablet nebo 10 ml orálního roztoku granisetronu (2 čajové lžičky, což odpovídá 2 mg). V režimu 1 mg dvakrát denně se první 1 mg tableta nebo 1 čajová lžička (5 ml) granisetronorálního roztoku podává 1 hodinu před chemoterapií a druhá tableta nebo druhá čajová lžička (5 ml) perorálního roztoku 12 hodin po první (15). Stejně jako uondansetronu bylo u granisetronu hlášeno prodloužení QT intervalu (15). Přípravky jako ondansetron a dolasetron, které blokují sodíkové kanály, mohou způsobit rozšíření QRS a blokování draslíkových kanálů může vést k prodloužení QT. Ondansetron a dolasetron mohou prodloužitQT interval až o přibližně 5 % (16). Yavas a kolegovéprovedli prospektivní studii s cílem určit akutníúčinky palonosetronu na elektrokardiografické (EKG) parametry u pacientů s nádorovým onemocněním (17). Ačkoli medián hodnoty QTmin byl po podání palonosetronu vyššínež před podáním palonosetronu, rozdíl nebyl statisticky významný (P=0,6) (17).

Pokud by se tedy kliničtí lékaři obávali zahájení podávání5-HT3RA u pacienta s již existujícími kardiálními problémy, intervalem QT blízko horní hranice normy a rizikem arytmogenního potenciálu, pak by palonosetronmohl být 5-HT3RA volbou ve spojení s opatrnýmdávkováním, pečlivým a častým klinickým sledováním a častýmelektrokardiografickým monitorováním.

Granisetron je metabolizován v játrech prostřednictvímN-demetylace, oxidace aromatického kruhu a následné konjugace (18). Eliminační poločas granisetronu se pohybuje mezi 5 a 8 h. Na rozdíl od ostatních antagonistů 5-HT3 receptorů je hlavní cesta metabolismu granisetronuzprostředkována izoenzymem P450 CYP3A (14). Clearance probíhá převážně jaterním metabolismem. U normálníchdobrovolníků se 11 % perorální dávky vyloučí v nezměněné podobě v moči, 48 % jako metabolity v moči a 38 % jako metabolity ve stolici za 48 hodin (15).

Ondansetron má krátký t1/2β přibližně 3 až 5 hodin (19). 70 až 76 % ondansetronu se váže na bílkoviny. Je rozsáhle metabolizován prostřednictvím CYP3A4 v játrech hydroxylací indolového kruhu s následnou glukuronidovou nebo sulfátovou konjugací (14,19).

Palonosetron má nejdelší eliminační poločas 40 h (tabulka 1) (20). Na plazmatické bílkoviny se váže z 62 % (21). Játra metabolizují přibližně 50 % palonosetronu. Dva primární metabolity, N-oxid-palonosetron a 6-(S)-hydroxypalonosetron, jsou v podstatě neaktivní (14,21).

5-HT3RA látky, které nejsou v USA dostupné, zahrnujíetropisetron, ramosetron a u dráždivého tračníku, kde je dominantním příznakem průjem -cilansetron a takéetron (alosetron byl v USA stažen z trhu).USA v roce 2000 kvůli nežádoucím účinkům) a je dostupný pouze prostřednictvím restriktivního programu REMS (Risk Evaluation andMitigation Strategies) pro pacienty splňující určité požadavky.

Je možné, že současné podávání 5-HTRA více způsoby může být za určitých okolností prospěšné. Ryu a jeho kolegové provedli prospektivní,randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, jejímž cílem bylo porovnat účinnost a snášenlivost intravenózního, perorálního a kombinace perorálního a intravenózního ramosetronu pro profylaxi PONV u pacientů podstupujících laparoskopickou cholecystektomii (22). pacienti plánovaní k laparoskopické cholecystektomii byli dvojitě náhodně rozděleni do 1 ze 3 skupin. Pacientům bylo náhodně přiděleno buď 0,3 mg intravenózního ramosetronu (skupina A), 0,1 mg perorálního ramosetronu (skupina B), nebo kombinace 0,1 mg perorálního ramosetronu a 0,3 mg intravenózního ramosetronu (skupina C). Všichni pacienti dostali standardizovanou vyváženou anestezii s desfluranem a remifentanilem. Pooperační nevolnost, zvracení, zvracení, bolest a nežádoucí účinky byly hodnoceny po 0 až 2, 2 až 24 a 24 až 48 hodinách po operaci. Zjistili, že kombinace 0,1 mg perorálního a 0,3 mg intravenózního ramosetronu byla v profylaxi nevolnosti a zvracení po laparoskopické cholecystektomii během prvních 24 hodin po operaci účinnější než 0,3 mg intravenózního ramosetronu nebo 0,1 mg perorálního ramosetronu samotného (22).

Látky bez 5-HT3RA mohou mít také antagonistické účinky na 5-HT3 receptor. Metoklopramid máněkteré slabé antagonistické účinky na 5-HT3R. Mirtazapina olanzapin mají významné vlastnosti 5-HT3RA. galanolakton, diterpenoid obsažený v zázvoru, je 5-HT3Aa má se za to, že je alespoň částečně zodpovědný za antiemetickémechanismy zázvoru (23).

Genetický polymorfismus v systému cytochromu P450monooxygenázy, transportéru pro eflux léčiv adenosinetrifosfát-vázající kazety podrodiny B člen 1 a podjednotky 5-hydroxytryptaminového receptoru typu 3 srozdíly v interakci 5-HT3RA s různými podtypy 5-HT3receptorů také přispívají k interindividuálním rozdílům v odpovědi na různé antagonisty 5-hydroxytryptaminového receptoru typu 3 (14).

Kaiser a kol. prokázali, že u pacientů, kteří byli ultrarapidnímetabolizátoři, se při podávání ondansetronu a tropisetronu v léčbě chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení vyskytovalo více zvracení ve srovnání s extenzivními nebo špatnými metabolizátory (24). Tento rozdíl byl předvídatelně výraznější u tropisetronu než u ondansetronu, protože metabolismus tropisetronu je primárně závislý na izoenzymu CYP2D6 (14).

Lékový transportér adenosintrifosfát-vázající kazeta, člen podrodinyB (ABCB1) (známý také jakoP-glykoprotein nebo MDR-1) je transmembránová efluxní pumpa v mnoha tkáních včetně hematoencefalické bariéry (25).Pacienti, kteří byli homozygoti pro alelu ABCB1 3435T, reagovali lépe na antiemetickou léčbu ve srovnání s jedinci, kteří byli heterozygoti nebo homozygoti pro alelu ABCB1 3435C. Tento rozdíl dosáhl statistické významnosti ve skupině léčené granisetronem (26).

Shrnutí

Nevolnost a zvracení patří mezi nejvíce obtěžujícípříznaky pro mnoho pacientů. Uvolňování serotoninu se můževyskytovat u různých zdravotních stavů/intervencí. serotonin může přispívat k nevolnosti a zvracení prostřednictvím vazby na receptor 5-HT3 a u těch stavů, kde je tento faktor převažující, mohou být antagonisté receptoru 5-HT3(5-HT3RA) obzvláště účinní jako antiemetika.

Poděkování

Autor by chtěl poděkovat Pye Seidnerové za jejívelkou pomoc při přípravě tohoto rukopisu.Disclosure: The authors have no disclosure and has notpublished or submitted this manuscript elsewhere.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. Cisplatin increases therelease of 5-hydroxytryptamine (5-HT) from the isolatedvascularly perfused thin intestine of the guinea-pig:involvement of 5-HT3 receptors. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, aselective 5-HT3 receptor agonist stimulates fasting humanantral motility. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, a selective 5-HT3 receptor agonist stimulates smallbowel transit and relaxes the gastric fundus in man.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. The 5-HT3receptor-the relationship between structure and function.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Selektivní antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorůpro pooperační nevolnost a zvracení: jsou všichni stejní? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Farmakologie, farmakogenetika aklinická účinnost antagonistů 5-hydroxytryptaminových receptorů typu 3 pro pooperační nevolnost a zvracení. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation ofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokineticchromatography with sodium cholate as chiral selector. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3 antagonisté proprofylaxi pooperační nevolnosti a zvracení u operací prsu: metaanalýza. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron andondansetron for prevention of nausea and vomiting inpatients undergoing modified radical mastectomy. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nauseaand vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, table ofcontents.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativenausea and vomiting after breast surgery: efficacyof profylactic ondansetron and droperidol in arandomized placebo-controlled study. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (dolasetron mesylát) injekce (preskripčníinformace). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Farmakologie, farmakogenetika aklinická účinnost 5-hydroxytryptaminových receptorů typu 3antagonistů pooperační nevolnosti a zvracení. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. Přehled granisetronu, antagonistů 5-hydroxytryptamin3receptorů a dalších antiemetik. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Cardiovascular effectsof i.v. granisetron at two administration rates and ofondansetron in healthy adults. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Acute effect ofpalonosetron on electrocardiographic parameters incancer patients: a prospective study. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (granisetron hydrochlorid) injekce (preskripčníinformace). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (ondansetron hydrochlorid) injection premixed(preskripční informace). Research Triangle Park, NC:GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (palonosetron hydrochlorid) injekce (preskripčníinformace). Lugano, Švýcarsko: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenous, oral, andthe combination of intravenous and oral ramosetron forthe prevention of nausea and vomiting after laparoscopiccholecystectomy: a randomized, double-blind, controlledtrial. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Anti-5-hydroxytryptamine3 effect of galanolactone, diterpenoidisolated from ginger. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient-tailoredantiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6genotypes. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms inhuman MDR1 (P-glycoprotein): recent advances andclinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficiency of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.