Aktivace proteinkinázy C a rozvoj diabetických komplikací

Abstrakt

Nedávné studie zjistily, že aktivace proteinkinázy C (PKC) a zvýšená hladina diacylglycerolu (DAG) iniciovaná hyperglykémií jsou spojeny s mnoha cévními abnormalitami ve tkáních sítnice, ledvin a kardiovaskulárního systému. Zdá se, že z různých izoforem PKC se v cévách diabetických zvířat přednostně aktivují beta- a delta-izoformy, ačkoli v glomerulech ledvin a sítnici jsou zvýšeny i další izoformy PKC. Bylo prokázáno, že glukózou indukovaná aktivace PKC zvyšuje produkci extracelulární matrix a cytokinů, zvyšuje kontraktilitu, permeabilitu a proliferaci cévních buněk, indukuje aktivaci cytosolické fosfolipázy A2 a inhibuje Na+-K+-ATPázu. Syntéza a charakterizace specifického inhibitoru pro izoformy PKC-beta potvrdily úlohu aktivace PKC při zprostředkování hyperglykemických účinků na cévní buňky, jak je popsáno výše, a poskytují in vivo důkaz, že aktivace PKC může být zodpovědná za abnormální hemodynamiku sítnice a ledvin u diabetických zvířat. U transgenních myší s nadměrnou expresí izoformy PKC-beta v myokardu se vyvinula srdeční hypertrofie a selhání, což dále podporuje hypotézu, že aktivace izoformy PKC-beta může způsobovat vaskulární dysfunkce. Zajímavé je, že oxidační stres vyvolaný hyperglykémií může také zprostředkovávat nepříznivé účinky izoforem PKC-beta aktivací dráhy DAG-PKC, protože léčba D-alfa-tokoferolem dokázala zabránit mnoha dysfunkcím cév vyvolaným glukózou a inhibovat aktivaci DAG-PKC. Nyní probíhají klinické studie s cílem zjistit, zda inhibice PKC-beta může zabránit diabetickým komplikacím

.