Addyi

Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v jiných částech příbalové informace:

• Hypotenze a synkopa
• Deprese CNS

Zkušenosti z klinických studií

Vzhledem k tomu, že klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných vklinických studiích léku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi.

Schválená dávka přípravku ADDYI 100 mg před spaním byla v klinických studiích podávána 2 997 premenopauzálním ženám se získanou, generalizovanou HSDD, z nichž 1672 bylo léčeno nejméně 6 měsíců, 850bylo léčeno nejméně 12 měsíců a 88 bylo léčeno nejméně 18 měsíců .

Údaje z pěti 24týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií u premenopauzálních žen s HSDD

Níže uvedené údaje pocházejí z pěti 24týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u premenopauzálních žen se získanou, generalizovanou HSDD. V těchto pěti studiích nebyla zaznamenána frekvence a množstvíužívání alkoholu. Tři z těchto studií (studie 1 až 3) poskytly také údaje o účinnosti . Jedna z těchto studií (studie 5) nehodnotila dávku 100 mg před spaním.

Ve čtyřech studiích bylo podáváno 100 mg ADDYI před spaním 1543 premenopauzálním ženám s HSDD, z nichž 1060 dokončilo 24 týdnů léčby. Populace klinických studií byla obecně zdravá, bez významných komorbidních onemocnění nebo souběžné medikace. Věkové rozmezí bylo 18-56 let s průměrným věkem 36 let, 88 % pacientů bylo bělochů a 9 % černochů.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 0,9 % pacientů léčených přípravkem ADDYI a 0,5 % pacientů léčených placebem.

Nežádoucí reakce vedoucí k přerušení léčby

Míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích reakcí byla 13 % u pacientů léčených přípravkem ADDYI 100 mg atbedtime a 6 % u pacientů léčených placebem. Tabulka 1 zobrazuje nejčastější nežádoucí reakce vedoucí k přerušení léčby ve čtyřech studiích u premenopauzálních žen s HSDD.

Tabulka 1. Nežádoucí reakce* vedoucí k ukončení léčby v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích, placebem kontrolovaných studiích u premenopauzálních žen s HSDD

Nejčastější nežádoucí účinky

Tabulka 2 shrnuje nejčastější nežádoucí účinky hlášené ve čtyřech studiích u premenopauzálních žens HSDD. Tato tabulka uvádí nežádoucí reakce hlášené nejméně u 2 % pacientek léčených přípravkem ADDYI ave vyšší četnosti než u placeba . Většina těchto nežádoucích reakcí začala během prvních 14 dnů léčby.

Tabulka 2. Časté nežádoucí reakce* u randomizovaných, dvojitě zaslepených, Placebem kontrolovaných studiích u premenopauzálních žen s HSDD

Méně časté nežádoucí reakce

Ve čtyřech studiích u premenopauzálních žen s HSDD léčených 100 mg ADDYI před spaním byly méně časténežádoucí reakce (hlášené u ≥1%, ale <2% pacientek léčených ADDYI a s vyšší incidencí než u

• Úzkost (ADDYI 1.8%; placebo 1,0%),
• Zácpa (ADDYI 1,6%; placebo 0,4%),
• Bolest břicha (ADDYI 1,5%; placebo 0,9%),
• Metoragie (ADDYI 1,4%; placebo 1,4%),
• Rash (ADDYI 1,3%; placebo 0.8%),
• Sedace (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%) a
• Vertigo (ADDYI 1%; placebo 0,3%).

Apendicitida

V pěti studiích s premenopauzálními ženami s HSDD byla hlášena apendicitida v 6/3973 případech (0.2 %)pacientek léčených flibanserinem, zatímco u 1905 pacientek léčených placebem nebylo hlášení apendicitidy zaznamenáno.

Náhodné poranění

V pěti studiích premenopauzálních žen s HSDD bylo náhodné poranění hlášeno u 42/1543 (2,7 %)pacientek léčených ADDYI a 47/1905 (2,5 %) pacientek léčených placebem. Z těchto 89 pacientek, kterézažily úraz, hlásilo 9/42 (21 %) pacientek léčených ADDYI a 3/47 (6 %) pacientek léčených placebemnežádoucí reakce odpovídající depresi CNS (např, somnolence, únava nebo sedace) běhempředcházejících 24 hodin.

Nežádoucí reakce u pacientek, které uváděly užívání hormonální antikoncepce

Ve čtyřech studiích premenopauzálních žen s HSDD uvádělo 1466 pacientek (43 %) při zařazení do studie současné užívání hormonální antikoncepce (HC). Tyto studie nebyly prospektivně navrženy tak, aby hodnotilyinterakci mezi ADDYI a HC. Pacienti léčení ADDYI, kteří uvedli užívání HC, měli vyšší výskyt závratí, somnolence a únavy ve srovnání s pacienty léčenými ADDYI, kteří užívání HC neuvedli (závratě 9,9 % u pacientů neužívajících HC, 13,4 % u pacientů užívajících HC; somnolence 10,6 % u pacientů neužívajících HC, 12,3 % u pacientů užívajících HC; únava 7,5 % u pacientů neužívajících HC, 11,4 % u pacientů užívajících HC). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve výskytu těchto nežádoucích účinků u pacientů léčených placebem, kteří uváděli nebo neuváděli užívání HC .

Údaje z jiných studií

U 54leté postmenopauzální ženy léčené přípravkem ADDYI 100 mg užívaným před spaním došlo k jednomu úmrtí(ADDYI není schválen pro léčbu postmenopauzálních žen s HSDD) . Tato pacientka měla v anamnéze hypertenzi a hypercholesterolemii a výchozí konzumaci alkoholu 1-3 nápoje denně. Zemřela na akutní intoxikaci alkoholem 14 dní po zahájení užívání přípravku ADDYI. Koncentrace alkoholu v krvi při pitvě byla 0,289 g/dl. V pitevní zprávě byla rovněž zaznamenána ischemická choroba srdeční. Souvislost mezi úmrtím této pacientky a užíváním přípravku ADDYI není známa .

Hypotenze, synkopa a deprese CNS ve studiích na zdravých subjektech

Hypotenze, synkopa a deprese CNS při současném podávání alkoholu

Alkohol a ADDYI

První studie interakce alkoholu byla provedena u 25 zdravých subjektů (23 mužů a 2 premenopauzálních žen). Ze studie byly vyloučeny osoby, které vypily méně než pět alkoholických nápojů týdně, a osoby s anamnézou ortostatické hypotenze nebo synkopy. Jednorázová dávka 100 mg ADDYI byla podána souběžně s 0,4 g/kg nebo 0,8 g/kg alkoholu ráno; alkohol byl konzumován v průběhu 10 minut.Hypotenze nebo synkopa vyžadující terapeutický zásah (čpavkové soli a/nebo uložení do polohy vleže na zádech nebo do polohyTrendelenberg) se vyskytla u 4 (17 %) z 23 subjektů, kterým bylo současně podáno 100 mg ADDYI a 0,8 g/kg alkoholu.4 g/kg alkoholu (což odpovídá dvěma 12uncovým plechovkám piva s 5% obsahem alkoholu, dvěma 5uncovým sklenicím vína s 12% obsahem alkoholu nebo dvěma 1,5uncovým panákům 80stupňového alkoholu u 70kg osoby). U těchto čtyř subjektů, z nichž všichni byli muži, se velikost snížení systolického krevního tlaku pohybovala od 28 do 54 mmHg a velikost snížení diastolického krevního tlaku od 24 do 46 mmHg. Kromě toho se u 6 (25 %) z 24 subjektů, kterým bylo současně podáno 100 mg ADDYI a 0,8 g/kg alkoholu (což odpovídá čtyřem 12uncovým plechovkám piva s 5% obsahem alkoholu, čtyřem 5uncovým sklenicím vína s 12% obsahem alkoholu nebo čtyřem 1,5uncovým panákům 80stupňového alkoholu u 70kg osoby), vyskytla ortostatickáhypotenze při vstávání ze sedu. Velikost snížení systolického krevního tlaku u těchto 6 subjektů se pohybovala od 22 do 48 mmHg a snížení diastolického krevního tlaku od 0 do 27 mmHg. Jeden z těchto subjektů vyžadoval terapeutický zásah (čpavkové soli a uložení na záda se zvednutou nohou na lůžku). Při podávání samotného přípravku ADDYI oralcohol nebyly zaznamenány žádné příhody vyžadující terapeutický zásah.

V této studii byla somnolence hlášena u 67 %, 74 % a 92 % subjektů, které dostávaly samotný přípravek ADDYI,ADDYI v kombinaci s 0,4 g/kg alkoholu a ADDYI v kombinaci s 0,8 g/kg alkoholu. .

Ve druhé studii interakce s alkoholem dostalo 96 zdravých žen před menopauzou ráno jednorázovou dávku 100 mgADDYI současně s 0,2 g/kg, 0,4 g/kg nebo 0,6 g/kg alkoholu (což odpovídá jednomu, dvěma, resp. třem alkoholickým nápojům u 70 kg osoby). Ze studie byly vyloučeny subjekty s anamnézousynkopy, ortostatické hypotenze, hypotenzních příhod a závratí a subjekty s klidovým systolickým krevnímtlakem nižším než 110 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem nižším než 60 mmHg.

V této studii se u žádného subjektu nevyskytla synkopa nebo hypotenze vyžadující terapeutický zásah. Subjekty, které však již měly hypotenzi (krevní tlak nižší než 90/60 mmHg) nebo symptomy (např. závratě) v pololeže, nesměly při ortostatických měřeních vstát a u subjektů s krevním tlakem nižším než 90/40 mmHg v pololeže se krevní tlak opakoval, dokud nebylo považováno za bezpečné změnit polohu. U více subjektů chyběla nebo byla opožděna ortostatická měření (obecně z důvodu hypotenze nebo závratí), pokud dostávali ADDYI a alkohol, ve srovnání s těmi, kteří dostávali pouze alkohol nebo pouze ADDYI. Tento vzorec chybějících nebo opožděných ortostatických měření se týká rizika hypotenze a synkopy, pokud by těmto subjektům bylo umožněno stát.

V této studii byla somnolence hlášena u 81-89 % subjektů, kterým byl podáván ADDYI s alkoholem, ve srovnání s 25-41 % subjektů, kterým byl podáván samotný alkohol, a 84 % subjektů užívajících samotný ADDYI. Závratě bylyhlášeny u 27-40 % subjektů, kterým byl podáván ADDYI s alkoholem, ve srovnání s 6-20 % subjektů, kterým byl podáván samotný alkohol, a 31 % subjektů užívajících samotný ADDYI. .

Užívání alkoholu v různých časových intervalech před podáním přípravku ADDYI

Ve třetí studii interakce s alkoholem konzumovalo 64 zdravých premenopauzálních žen 0,4 g/kg alkoholu (což odpovídá 2 alkoholickým nápojům u 70 kg osoby) dvě, čtyři nebo šest hodin před podáním přípravku ADDYI 100 mg nebo placeba v odpoledních hodinách. Ze studie byly vyloučeny subjekty s anamnézou nebo přítomností ortostatické hypotenze, anamnézouhypotenze, synkopy nebo závratí. Před podáním alkoholu užívaly subjekty v rameni ADDYI přípravekADDYI po dobu tří dnů, aby bylo dosaženo ustáleného stavu. Synkopa se vyskytla u jednoho subjektu, který dostával samotný alkohol.

Výskyt ortostatické hypotenze a hypotenze (krevní tlak pod 90/60 mmHg) ve všech časových bodech byl podobný u subjektů, kterým byl před podáním přípravku ADDYI podáván alkohol, u subjektů, kterým byl podáván samotný alkohol, a u subjektů, kterým byl podáván samotný přípravek ADDYI. Tři subjekty nebyly schopny vstát z důvodu pocitu závratě nebohypotenze; dva po podání alkoholu a ADDYI s odstupem 2 a 6 hodin a jeden subjekt, který dostal samotný ADDYI.

V této studii byla somnolence hlášena u 35-53 % subjektů, kterým byl podán ADDYI a alkohol, ve srovnání s 5-8 % subjektů užívajících samotný alkohol a 50 % subjektů užívajících samotný ADDYI. Závratě byly hlášenyu 5-13 % subjektů užívajících ADDYI a alkohol ve srovnání s 0-3 % subjektů užívajících samotný alkohola 12 % subjektů užívajících samotný ADDYI.

Užití alkoholu večer před spaním při podávání ADDYI

V další studii interakce s alkoholem konzumovalo 24 premenopauzálních žen 0,4 g/kg alkoholu (což odpovídá 2alkoholickým nápojům u 70 kg osoby) během večerního jídla dvě a půl až čtyři hodiny před užitím přípravkuADDYI 100 mg před spaním. Nebyly zaznamenány žádné případy synkopy. Po vstávání následujícího rána byl výskyt hypotenze 23 % u subjektů, kterým byl podán ADDYI po alkoholu, 23 % u subjektů, kterým byl podán samotný alkohol, a 36 % u samotného ADDYI. V této studii nebyly hlášeny žádné případy somnolence nebo závratí. Závěry jsou omezené, protože měření krevního tlaku a ortostatické měření bylo provedeno po podání ADDYI až následující ráno.

Hypotenze a synkopa s flukonazolem

Ve farmakokinetické studii lékových interakcí 100 mg ADDYI a 200 mg flukonazolu (středně silný inhibitorCYP3A4, středně silný inhibitor CYP2C9 a silný inhibitor CYP2C19) u zdravých osob,hypotenze nebo synkopa vyžadující uložení do polohy vleže se zvednutýma nohama se vyskytla u 3/15 (20 %) subjektů léčených současně přípravkem ADDYI a flukonazolem ve srovnání s žádnými takovými nežádoucími reakcemi u subjektů léčených samotným přípravkem ADDYI nebo samotným flukonazolem. Jeden z těchto 3 subjektů přestal reagovat s krevním tlakem 64/41 mm Hg a musel být převezen na pohotovostní oddělení nemocnice, kde potřeboval intravenózní fyziologický roztok. Vzhledem k těmto nežádoucím účinkům byla studie zastavena. V této studii souběžné užívání ADDYI a flukonazolu zvýšilo expozici flibanserinu 7krát .

Synkopa s ketokonazolem

Ve farmakokinetické studii lékových interakcí 50 mg flibanserinu a 400 mg ketokonazolu, silného inhibitoruCYP3A4, se synkopa vyskytla u 1/24 (4 %) zdravých osob léčených současně flibanserinem a ketokonazolem, 1/24 (4 %) dostávajících samotný flibanserin a u žádné osoby nedostávající samotný ketokonazol. V tétostudii zvýšilo současné užívání flibanserinu a ketokonazolu expozici flibanserinu 4,5krát .

Synkopa u špatných metabolizátorů CYP2C19

Ve farmakogenomické studii 100 mg ADDYI u subjektů, kteří byli špatnými nebo extenzivními metabolizátory CYP2C19, se synkopa vyskytla u 1/9 (11 %) subjektů, kteří byli špatnými metabolizátory CYP2C19 (tento subjektměl 3,5 %).2krát vyšší expozici flibanserinu ve srovnání s extenzivními metabolizátory CYP2C19) ve srovnání s žádnými nežádoucími účinky u subjektů, kteří byli extenzivními metabolizátory CYP2C19 .

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Addyi (flibanserin tablety, k perorálnímu použití)

.