Adalimumab

Adalimumab (Humira; ve Spojených státech vyrábí společnost AbbVie Inc.) je rekombinantní lidská monoklonální protilátka IgG1, která blokuje interakci mezi tumor nekrotizujícím faktorem α (TNF-α) a jeho rozpustnými i membránově vázanými receptory. TNF-α je proinflamatorní cytokin a je důležitým prostředníkem normální inflamatorní odpovědi organismu. Ve vysokých koncentracích však může vést k nadměrné inflamaci a poškození tkání.

Uveitida označuje přítomnost nitrooční inflamace zahrnující cévní obal oka (uvea), tedy duhovku a řasnaté těleso vpředu a cévnatku vzadu.V minulosti se k léčbě uveitidy používaly kortikosteroidy a metotrexát, avšak novější biologické látky, jako je adalimumab, změnily terapii neinfekční uveitidy. Pracovní skupina SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) navrhla klasifikaci uveitidy pomocí anatomické klasifikace založené na místě inflamace. Vytvořili také systém klasifikace založený na počtu buněk přední komory a flare. SUN také klasifikoval uveitidu na základě nástupu (náhlá nebo zákeřná), trvání (omezená nebo trvalá) a průběhu (akutní, recidivující nebo chronická).

Úloha tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α)

TNF-α je proinflamatorní cytokin. Může být vylučován jak imunitními (nejčastěji makrofágy a lymfocyty), tak neimunitními buňkami. Je to klíčová molekula zodpovědná za normální inflamatorní odpověď organismu. Obě formy, tedy membránově vázaný i rozpustný TNF-α, jsou biologicky aktivní a mohou interagovat s jedním ze dvou receptorů: TNFR1 (p55, CD120a) a TNFR2 (p75, CD120b) a způsobují jeho různé účinky. Mezi nejvýznamnější účinky vazby na receptory TNF patří iniciace pro-inflamatorní kaskády prostřednictvím rychlé indukce cytokinů a následně může vést k poškození a destrukci tkání.

Mechanismus účinku adalimumabu

Adalimumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka IgG1 specifická pro lidský TNF-α. V případě adalimumabu se jedná o monoklonální protilátku typu IgG1. Má variabilní oblasti těžkého a lehkého řetězce lidského původu a konstantní oblasti lidského IgG1κ. Vyrábí se v savčích buňkách pomocí technologie rekombinantní DNA. Má molekulovou hmotnost 148 kDa a skládá se z 1 330 aminokyselin. působí převážně dvěma mechanismy účinku. Za prvé se specificky váže na TNF-α a blokuje jeho interakci s povrchovými buněčnými receptory TNF p55 a p75 a za druhé způsobuje lýzu buněk s povrchovým TNF v přítomnosti komplementu.

Indikace a použití

Adalimumab byl poprvé schválen americkým úřadem FDA v roce 2002 pro použití u pacientů s revmatoidní artritidou (RA). Další indikace adalimumabu schválené FDA zahrnují léčbu RA, juvenilní idiopatické artritidy (JIA), psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, Crohnovy choroby dospělých a dětí, ulcerózní kolitidy, plakové psoriázy a hidradenitis suppurativa. V červnu 2016 byl schválen pro léčbu dospělých s intermediární, posteriorní a panuveitidou.

Pediatrická uveitida

Nejčastější příčinou dětské uveitidy je JIA. Nejčastěji postihuje přední komoru, je oboustranná a ve většině případů je chronická. V roce 2012 publikovali Simonini et al systematický přehled a metaanalýzu anti-TNF terapie u dětské chronické uveitidy zahrnující pět prací, které zjistily souhrnnou 87% míru odpovědi na zlepšení nitrooční inflamace. Jedna otevřená prospektivní studie refrakterní neinfekční dětské uveitidy srovnávala schopnost adalimumabu a infliximabu udržet remisi. Tato studie zjistila, že adalimumab má vyšší pravděpodobnost udržení remise ve srovnání s nízkými dávkami infliximabu. Ve studii Národního italského registru hodnotili bezpečnost a účinnost adalimumabu a infliximabu u pacientů s refrakterní uveitidou sekundární k JIA a zjistili, že míra remise byla lepší u pacientů léčených adalimumabem.Americká oftalmologická akademie (American Academy of Ophthalmology, AAO) doporučuje u uveitidy spojené s JIA používat jako lék první linie metotrexát a následně jako lék druhé linie adalimumab.

Uveitidy

Uveitidy mohou postihnout kteroukoli část uveální tkáně. Způsobuje recidivující-remitentní typ uveitidy. U většiny pacientů se onemocnění vyskytuje oboustranně a nejčastějším projevem je panuveitida. AAO rozhodně upřednostňuje léčbu anti-TNF terapií infliximabem nebo adalimumabem jako léky šetřícími kortikosteroidy v první nebo druhé linii u pacientů s očními projevy Behçetsovy choroby. V přehledu literatury z roku 2010 Arida et al zjistili, že adalimumab je účinný u všech pacientů s očním postižením při Behçets. Ve velké multicentrické retrospektivní studii publikované v roce 2015 Valletem et al dokumentovali, že adalimumab je vysoce účinný v léčbě těžkých nebo refrakterních případů Behçets.

Sarkoidóza

Sarkoidóza je multisystémové inflamatorní onemocnění, které postihuje oči v 10-80 % případů. Nejčastějším očním projevem je uveitida. Ve studii Erckense a kol. bylo 26 pacientů se sarkoidózou a refrakterní zadní uveitidou léčeno adalimumabem 40 mg SC týdně. Autoři zjistili, že je vysoce účinný.

Spondyloartropatie

Seronegativní spondyloartropatie jsou různorodou skupinou inflamatorních onemocnění, která postihují axiální skelet. Nejčastěji se setkáváme s psoriatickou artritidou, inflamatorním onemocněním střev, reaktivní artritidou a ankylozující spondylitidou. Mezinárodní otevřená klinická studie Rudwaleita a kol. hodnotila adalimumab pro léčbu uveitidy u 1 250 pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou a zjistila, že léčba snížila celkovou míru flare o 51 %. AAO důrazně doporučila, že infliximab nebo adalimumab lze použít jako kortikosteroidy šetřící přípravek u chronické uveitidy vzniklé v důsledku seronegativních spondyloartropatií.

Podávání a dávkování

Nejčastěji používaný způsob podání je subkutánní (SC). Po subkutánním podání adalimumabu začíná absorpce z tkáně do cirkulace, v tomto okamžiku se pak léčivo distribuuje do dalších tkáňových kompartmentů a váže jak rozpustný, tak buněčně vázaný TNF-α. V pilotní studii bylo hodnoceno také intravitreální podání. Hamam a kol. hodnotili použití intravitreálního adalimumabu u neinfekční uveitidy v dávce 1,5 mg podávané v týdnu 0 a 2 a poté každé 4 týdny po dobu celkem 26 týdnů, přičemž výsledky byly slibné. Dávkování adalimumabu závisí na indikaci a věku. U dospělých je standardní dávka adalimumabu 40 mg subkutánně (SC) každý druhý týden u RA, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy. Pro léčbu JIA u dětí ve věku 2-17 let se standardní dávka adalimumabu pohybuje od 10 mg SC každý druhý týden (10 až <15 kg) do 20 mg každý druhý týden (15 až <30 kg) a 40 mg každý druhý týden (≥30 kg). U uveitidy u dětí mladších 6 let a dospívajících navrhl Simonini et al dávku 24 mg/m2 každé 2 týdny s maximální dávkou 40 mg. Vasquez-Cobain et al, použili u dětské uveitidy týdenní dávkování adalimumabu.

Dávkovací formy a síly

Pen

• Injekce: 40 mg/0,8 ml přípravku HUMIRA se dodává v peru na jedno použití (HUMIRA Pen), které obsahuje předplněnou skleněnou injekční stříkačku o objemu 1 ml s pevnou jehlou o průměru 27 mm a velikosti ½ palce a šedým krytem jehly.
• Injekce:

Předplněná injekční stříkačka

• Injekce: 40 mg/0,8 ml přípravku HUMIRA je dodáváno v jednorázové skleněné předplněné injekční stříkačce o objemu 1 ml s pevnou jehlou o rozměru 27 mm, ½ palce a šedým krytem jehly.
• Injekce:
• Injekce: 40 mg/0,4 ml přípravku HUMIRA se podává jednorázovou skleněnou předplněnou injekční stříkačkou o objemu 1 ml s pevnou tenkostěnnou jehlou o rozměru 29 mm, ½ palce a černým krytem jehly.
• Injekce: 20 mg/0,4 ml přípravku HUMIRA se podává jednorázovou skleněnou předplněnou injekční stříkačkou o objemu 1 ml s pevnou jehlou o rozměru 27 mm, ½ palce a šedým krytem jehly.
• Injekce:

Jednorázová injekční lahvička pro institucionální použití

• Injekce: 10 mg/0,2 ml přípravku HUMIRA se dodává v jednorázové skleněné předplněné injekční stříkačce o objemu 1 ml s pevnou jehlou o průměru 27 mm a velikosti ½ palce a šedým krytem jehly: 40 mg/0,8 ml přípravku HUMIRA se dodává ve skleněné injekční lahvičce na jedno použití určené pouze pro institucionální použití.

Závažné infekce

• Riziko závažných infekcí je u pacientů léčených adalimumabem drasticky zvýšené. Mezi závažné infekce patří tuberkulóza, bakteriální sepse, invazivní plísňové infekce a infekce způsobené jinými oportunními patogeny.
• Byl také spojen s reaktivací hepatitidy B. V případě, že se jedná o lék proti hepatitidě B, je možné, že dojde k její reaktivaci.

Malignity

• Adalimumab zvyšuje riziko malignit, jako jsou lymfomy a leukémie.
• Po uvedení na trh byly u pacientů léčených blokátory TNF hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL), vzácného typu T-buněčného lymfomu.

Hypersenzitivní reakce

• Byla hlášena anafylaxe a angioneurotický edém.

1. Dunn JP. Uveitida. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Standardizace nomenklatury uveitid pro vykazování klinických údajů. Výsledky prvního mezinárodního workshopu. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Mechanismy účinku antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru: komplexní přehled. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Vývoj anti-TNF léčby revmatoidní artritidy. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. Klinická farmakokinetika antagonistů TNF: jak se liší? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Použití inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru u uveitidy. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Chronická uveitida u dětí s juvenilní idiopatickou artritidou a bez ní: rozdíly v charakteristice pacientů a klinickém průběhu. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8.0 8.1 8.2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevence recidiv flare u dětské refrakterní chronické uveitidy: otevřená srovnávací studie adalimumabu versus infliximabu. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Safety and effcacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis in juvenile idiopathic arthritis: 1year follow up data from the Italian Registry. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Doporučení panelu expertů pro použití biologických látek proti tumor nekrotizujícímu faktoru u pacientů s očními inflamacemi. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behcet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF léčba Behcetovy choroby: analýza publikovaných údajů o 369 pacientech. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behcet’s disease: multicenter study of 124 patients. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alfa therapy in refractory uveitis associated with sarcoidosis: multicenter study of 17 patients. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Ocular sarcoidosis. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab úspěšný u pacientů se sarkoidózou s refrakterní chronickou neinfekční uveitidou. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prevalence a charakteristika uveitidy u spondyloartropatií: systematický přehled literatury. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab účinně snižuje výskyt přední uveitidy flares u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou: výsledky prospektivní otevřené studie. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Klinická farmakokinetika antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Intravitreální adalimumab u aktivní neinfekční uveitidy: pilotní studie. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumab) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Terapie adalimumabem u dětské uveitidy. J Pediatr. 2006;149:572-5.