2.1. Glutamát-glutaminový cyklus

Ačkoli má glutaminová syntetáza astrocytů schopnost odstraňovat amoniak, není to hlavní funkce tohoto enzymu v mozku. Hraje klíčovou roli v glutamát-glutaminovém cyklu (který se také nazývá „glutamin-glutamát/GABA cyklus“, protože GABA vzniká dekarboxylací glutamátu). Glutamát, nejrozšířenější excitační neurotransmiter lidského mozku, musí být tímto cyklem rychle odstraněn ze synaptické štěrbiny, když se po stimulaci uvolní z presynapse, aby se zabránilo postsynaptické nadměrné excitaci, která by mohla vést k buněčné smrti. V prvním kroku je glutamát rychle vychytáván astrocyty prostřednictvím přenašečů excitačních aminokyselin (EAAT) 1-3. EAAT jsou závislé na sodíku, a jsou tedy závislé na společném transportu glutamátu a sodíku. Jinými slovy, sodíkový gradient je hnací silou tohoto transportu a musí být neustále obnovován energeticky závislou Na+/K+-ATPázou. V astrocytech se 1 mol glutamátu přemění na 1 mol glutaminu za použití 1 mol ATP a 1 mol amoniaku. Glutamin je pak transportován zpět do neuronů prostřednictvím aminokyselinových transportních systémů N a L (astrocyty) a systému A (neurony). Systémy N a A jsou rovněž závislé na sodíku, a proto také závisí na správné funkci Na+/K+-ATPázy. V presynaptických neuronech se amoniak uvolňuje z glutaminu pomocí glutaminázy aktivované fosfátem. Glutamát se pak ukládá v synaptických vezikulách a může být opět uvolněn do synaptické štěrbiny. Uvolněný amoniak může být recyklován astrocyty a může být použit pro amidaci glutamátu glutamin syntetázou, čímž vzniká glutamin.

Tento cyklus je klíčovým mechanismem pro řízení glutamátergní neurotransmise v lidském mozku. Tímto mechanismem lze udržovat strmý gradient mezi vysokou intracelulární koncentrací glutamátu (až 12 mmol/l) v neuronech a nízkou koncentrací glutamátu v synaptické štěrbině (1-3 µmol/l). Tento cyklus je navíc důležitý pro energetický metabolismus neuronů. Glutamát (a GABA) jsou v glutamátergních neuronech syntetizovány de novo pomocí 2-oxoglutarátu, což způsobuje neustálý odtok meziproduktů cyklu kyseliny trikarboxylové. Jedná se o kataplerotický mechanismus (kataplerotický mechanismus = reakce využívající meziprodukty TCA cyklu, a tím omezující tok přes TCA cyklus), který by způsobil energetické poškození a dokonce smrt buňky, pokud by nebyl kompenzován. Neurony jsou metabolicky handicapovány tím, že mají nízkou aktivitu pyruvátkarboxylázy. Pyruvátkarboxyláza tvoří z pyruvátu po glykolytickém rozkladu glukózy oxaloacetát. Jedná se o nejdůležitější anaplerotický mechanismus (anaplerotika = reakce tvořící meziprodukty TCA cyklu). Protože však neurony mají nízkou aktivitu pyruvátkarboxylázy, nejsou schopny zcela obnovit ztrátu 2-oxoglutarátu vyvolanou syntézou glutamátu de novo. Glutamát-glutaminový cyklus je proto třeba považovat za důležitou bioenergetickou a metabolickou spojku mezi astrocyty a neurony, která umožňuje obousměrný přenos uhlíkových a dusíkových jednotek mezi těmito buňkami

.