Combinação de Ledipasvir e Sofosbuvir para Tratamento da Infecção pelo Vírus da Hepatite C Genótipo 1: Revisão Sistemática e Meta-Análise | Anais de Hepatologia

>Avaliação do resultado do tratamento

Calculamos o SVR12 combinado para quatro regimes de tratamento do HCV, incluindo 12 semanas de SOF/LDV (A), 24 semanas de SOF/LDV (B), 12 semanas de SOF/LDV/RBV (C) e 24 semanas de SOF/LDV/RBV (D). Resumo dos resultados destas meta-análises foi mostrado na tabela 4.

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  Regime de tratamento A (12 semanas de sofosbuvir mais ledipasvir). Foram encontrados dez braços em oito estudos que avaliaram o regime A (Tabela 2). Houve heterogeneidade significativa entre os resultados dos braços do estudo (χ2 = 35,01, P Figura 2A). Tanto o teste de Begg (P = 0,074) quanto o teste de regressão linear de Egger (P

  

  Figure 2.

  Pooled SVR12 for Sofosbuvir plus Ledipasvir Regimen by Treatment Duration and Addition of Ribavirin. A. SVR12 combinado para 12 semanas de tratamento com sofosbuvir mais Ledipasvir. B. SVR12 combinado por 24 semanas de tratamento com sofosbuvir mais ledipasvir. C. SVR12 combinado durante 12 semanas de tratamento com sofosbuvir mais ledipasvir e ribavirina. D. SVR12 combinado para 24 semanas de tratamento com sofosbuvir mais ledipasvir e ribavirina. TE: experiência de tratamento. TN: tratamento naïve.

  (0.39MB).

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  Regime de tratamento B (24 semanas de sofosbuvir mais ledipasvir). Para o regime de tratamento B, encontramos apenas três braços em três papéis (Tabela 2). Não foi encontrada heterogeneidade significativa em relação aos estudos relacionados a este regime (χ2 = 1,92, P = 0,38, I-quadrado = 0%). Com base em um modelo de efeito fixo, o pool SVR12 para o regime B foi de 97% (95%CI = 95%-98%) (Figura 2B). Dado que o número de estudos incluídos foi pequeno (n = 3), não realizamos testes relacionados para o viés de publicação.

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  Regime de tratamento C (12 semanas de sofosbuvir mais ledipasvir e ribavirina). Nove braços de estudo em sete artigos foram encontrados para este tipo de regime (Tabela 3). Como não foi encontrada uma heterogeneidade significativa (χ2 = 8,64, P = 0,37, I-quadrado = 7,5%), foi utilizado o modelo de efeito fixo e o SVR12 combinado calculado como 96% (95%CI = 94%-97%) (Figura 2C). Houve viés de publicação baseado nos testes Begg’s (P = 0,009) e Egger’s linear regression (P = 0,001). Com base no método de aparar e preencher o SVR12 foi calculado como 96% (95%CI = 94%-97%).

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  Regime de tratamento D (24 semanas de sofosbuvir mais ledipasvir e ribavirina). Como mostra a tabela 3, havia dois braços de estudo em dois trabalhos para este regime. Não houve heterogeneidade significativa nos resultados destes dois estudos (χ2 = 0,77, P = 0,38, I-quadrado = 0%) e de acordo com o modelo de efeito fixo, o SVR12 combinado foi calculado como 98% (95%CI = 97%-99%) (Figura 2D). Devido ao pequeno número de estudos incluídos (n = 2) não foi possível executar os testes relacionados para viés de publicação.

Tabela 4.

Sumário de meta-análises da taxa de resposta virológica sustentada para combinação de sofosbuvir e ledipasvir.

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Regimen	Uso de Ribavirin	Duração do tratamento (Wks)	SVR Taxa (%)	95%CI (%)
A	Não	12	95	93-97
B	Não	24	97	95-98
C	Sim	12	96	94-97
D	Sim	24	98	97-99

SVR: resposta virológica sustentada. CI: intervalo de confiança.

Efeito dos parâmetros de linha de base na resposta virológica sustentada

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  Cirrose. Na maioria dos braços de estudo para estes quatro regimes de tratamento mencionados, os pacientes eram cirróticos ou não cirróticos e, portanto, não podíamos fazer uma meta-análise de odds ratio (OR). Contudo, combinámos os dados de cada braço relacionados com cada regime de tratamento e finalmente calculámos o OR para o efeito da cirrose na SVR12 utilizando o método Peto. Considerando a Figura 3A, apenas no regime de tratamento A, a cirrose teve um efeito significativo na SVR12 (OR = 0,21, IC 95% = 0,07-0,66).

  

  Figure 3.

  Efeito da cirrose e história prévia de tratamento na resposta virológica sustentada para sofosbuvir mais regime de ledipasvir. A. Efeito da cirrose sobre a resposta virológica sustentada. B. Efeito da história anterior do tratamento na resposta virológica sustentada.

  (0.17MB).

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  História anterior do tratamento. Avaliamos o efeito do histórico anterior do tratamento sobre o SVR12. A Figura 3B mostra dados combinados relacionados a cada regime de tratamento e ORs (de acordo com o método Peto) relacionados com o efeito do histórico de tratamento anterior. Com base nesta análise, a história prévia do tratamento não teve efeito significativo na SVR12 em todos os regimes.

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  NS5A substituições associadas à resistência. Os dados referentes aos RASs NS5A foram extraídos dos estudos incluídos que avaliaram os RASs na linha de base. Como os dados sobre este assunto não estavam disponíveis para avaliação de cada regime (A, B, C e D), inevitavelmente investigamos o efeito dos RAS sobre o regime principal SOF/ LDV com ou sem RBV durante 12 ou 24 semanas. Dados de três artigos não foram incluídos nesta análise; Gane, et al.13 por causa da adição de outro medicamento (GS-9669) ao esquema SOF/LDV em dois braços do estudo, Stedman, et al.14 por causa da indisponibilidade de dados de avaliação de SAR sobre SVR e Kohli, et al.15 por causa do relato de dados inadequados sobre o número de pacientes com SVR e SARS NS5A. Além disso, Kowdley e colaboradores6 avaliaram o efeito do SOF/LDV durante 8 semanas em um braço do seu estudo e como não conseguimos separar os dados relatados sobre SARS NS5A e SVR deste braço, extraímos todos os dados deste estudo e os incluímos nesta meta-análise. De acordo com a Figura 4, os NS5A RASs tiveram um efeito de redução significativo na RVS em regime SOF/LDV (OR = 0,31, 95% CI = 0,2-0,5). Não houve heterogeneidade entre os resultados dos estudos em relação à detecção de SARs NS5A na linha de base e na resposta ao tratamento. Também, com base nos testes de Begg (P = 0,65) e Egger (P = 0,67), não foi encontrado viés de publicação.

  

  Figure 4.

  Efeito das substituições associadas à resistência NS5A na resposta virológica sustentada para o regime de sofosbuvir mais ledipasvir.

  (0.12MB).

Discussão

A meta-análise atual mostrou a alta eficácia da terapia combinada SOF/VE em pacientes com infecção crônica pelo genótipo 1 da hepatite C. O padrão anterior de cuidados para o tratamento da infecção pelo genótipo 1 do HCV foi PegIFN e VBV com menos de 60% de VSR em pacientes com infecção pelo genótipo 1 do HCV e o tratamento acompanhado de muitos efeitos colaterais.16

O reconhecimento das proteínas-chave no ciclo de replicação do HCV proporcionou a oportunidade de visar essas proteínas e inibir a produção de viriões.17 Os regimes de tratamento do HCV tiveram uma longa história desde regimes baseados no IFN até regimes livres de IFN. Isto proporcionou um regime de tratamento com alta taxa de SVR, curta duração do tratamento e pequeno número de eventos adversos. O objetivo de se ter um regime de tratamento livre de IFN para infecção pelo genótipo 1 do HCV foi alcançado com a introdução e aprovação do regime SOF/LDV em 2014.18

O SOF/LDV pode ser usado com ou sem RBV e em diferentes durações de tratamento (12 ou 24 semanas).7 Alguns fatores importantes podem ser considerados para escolher um regime apropriado, como a existência de cirrose e contra-indicação do RBV. Entretanto, o custo deste regime é outro fator considerável para a escolha da duração do tratamento. Curiosamente, no presente estudo, foi demonstrado que a RVS em todos os regimes de 12 ou 24 semanas com ou sem VBR foi igual e superior a 95%, incluindo: 95% para 12 semanas de tratamento com SOF/LDV, 97% para 24 semanas de tratamento com SOF/LDV, 96% para 12 semanas de tratamento com SOF/LDV/RBV e 98% para 24 semanas de tratamento com SOF/LDV/RBV. É verdade que a adição de RBV ao SOF/LDV ou o prolongamento do SOF/LDV para 24 semanas pode resultar num ligeiro aumento do SVR12 de 95% para 96%, no entanto, no presente estudo, observou-se que a cirrose (Child-Pugh A) pode afectar (OR = 0,21) o SVR12 apenas em regime de 12 semanas de tratamento com SOF/LDV. Como resultado, nós recomendamos tratar pacientes cirróticos (Child-Pugh A) com SOF/LDV/RBV por 12 semanas ou com SOF/LDV por 24 semanas com base na contra-indicação do RBV e a questão do preço enquanto parece que o tratamento de pacientes não-cirróticos com SOF/LDV por 12 semanas é aceitável. Nesta meta-análise, foi observado o impacto da história prévia do tratamento (além dos regimes baseados em SOF/LDV) no sucesso do tratamento em nenhum dos quatro regimes de SOF/LDV. Como resultado, a seleção da duração do tratamento ou a adição de RBV ao esquema SOF/LDV baseado no histórico de tratamento anterior com PegIFN/RBV ou esquemas contendo IP não é recomendada.

Neste estudo, coletamos os dados para avaliação do impacto dos RASs NS5A basais no sucesso do tratamento, porém em nenhum desses estudos os dados para avaliação da resistência foram estratificados em relação ao esquema de tratamento. Como resultado, os dados para todos os braços de cada estudo foram incluídos nesta meta-análise. Esta meta-análise encontrou os RASs de base do gene NS5A do HCV como um parâmetro que impactou a taxa de resposta ao tratamento. Vale ressaltar que a maioria dos pacientes com falha de tratamento abrigava SARs NS5A no momento da falha do tratamento, o que mostra o papel principal dos SARs NS5A na falha de tratamento de pacientes tratados com LDV.6,7,19-22 Entretanto, a utilidade clínica para avaliação dos SARs NS5A antes de iniciar o tratamento ainda não está definida, talvez devido à alta taxa de resposta ao tratamento para SOF/LDV e à muito baixa especificidade de avaliação dos SARs NS5A para predição de fracasso do tratamento.

A introdução de outros regimes livres de DAAs e IFN e sua aprovação para tratamento de pacientes com infecção pelo genótipo 1 do HCV foi continuada após a aprovação do SOF/LDV. Em dezembro de 2014, foi aprovada a combinação de Ombitas-vir/Paritaprevir-r/Dasabuvir (3 antivirais de ação direta; 3D) para infecção pelo genótipo 1 do HCV com eficácia superior a 95%.23 Em janeiro de 2016, foi aprovada a terapia combinada com Grazoprevir/Elbasvir (GZR/EBR) com cerca de 95% de taxa de SVR.24 Dado que o SOF tem metabolismo renal, este agente antiviral não pode ser administrado em doença renal crônica (clearance de creatinina 2) e o 3D e o GZR/EBR são as alternativas para o tratamento de pacientes com doença renal crônica e infecção pelo genótipo 1 do HCV.25,26 Além disso, outras combinações de DAAs como SOF/Daclatasvir (27) e SOF/ Velpatasvir28 têm estado disponíveis como regimes de tratamento pan-genotípico.

Em conclusão, o tratamento do genótipo 1 do HCV com a combinação SOF/LDV resulta em alta (≥ 95%) resposta ao tratamento. A decisão de adicionar RBV ao SOF/LDV e/ou prolongamento do SOF/LDV pode ser feita com base na presença de cirrose, contra-indicação do RBV e a questão do custo. Mais identificação de pessoas infectadas pelo HCV e maior acesso ao tratamento para elas pode ajudar na eliminação do HCV.29 O próximo objetivo no campo do tratamento do HCV é o desenvolvimento de novos regimes terapêuticos para o HCV sem RBV com uma resposta de tratamento promissora de 100% e sem reação medicamentosa.30

Abrigações

Contribuição dos autores: Conceito e desenho do estudo: Mohammad Saeid Rezaeeee-Zavareh, Bita Behnava, Seyed Moayed Alavian e Heidar Sharafi; aquisição de dados: Mohammad Saeid Rezaeeee-Zavareh e Khashayar Hesa-mizadeh; análise e interpretação de dados: Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh, Mohammad Gholami-Fesharaki e Heidar Sharafi; elaboração do manuscrito: Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh, Khashayar Hesamizadeh, Mohammad Gholami-Fesharaki e Heidar Sharafi; revisão crítica do manuscrito para conteúdos intelectuais importantes: Bita Behnava e Seyed Moayed Alavian.

Declaração de Interesses Pessoais dos Autores

Nenhum declarado.

Declaração de Interesses Financeiros

Nenhum declarado.