Cloreto de Vinilo

Cloreto de Vinilo

Cloreto de Vinilo (VC) (monocloretileno) é um gás incolor com um odor doce e suave. A exposição ocupacional ao VC tem sido associada tanto a doenças malignas como benignas do fígado. Entretanto, o reconhecimento do hemangiossarcoma relacionado ao VC é talvez o evento sentinela mais importante em hepatologia ocupacional. Este relato inicial ocorreu em 1974, quando Creech e Johnson descreveram a ocorrência do hemangiossarcoma hepático incomum em três trabalhadores em uma única fábrica química de B.F. Goodrich em Louisville, Kentucky.9 Entretanto, o VC continua sendo um hepatotoxicante relevante, e dados emergentes sugerem que este problema pode representar mais do que uma curiosidade histórica. A produção de VC foi recentemente estimada em 27 milhões de toneladas métricas anuais, avaliadas em 19 bilhões de dólares americanos. O VC é mais freqüentemente polimerizado no onipresente cloreto de polivinila plástica (PVC). Até hoje, mais de 80.000 trabalhadores químicos americanos já foram expostos ao VC. Além do seu uso em PVC, o VC é atualmente usado para sintetizar solventes clorados. Antes de ser proibido pela Consumer Product Safety Commission, o VC foi usado como um propulsor aerossol em produtos de consumo doméstico, como laca, de aproximadamente 1962 a 1974.10 Além disso, o VC foi identificado como um produto de degradação de solvente, e está presente em lixiviados de aterros sanitários, onde potencialmente coloca em risco as populações vizinhas. A exposição ocorre tipicamente através das vias dérmica e inalatória.

VC é listada como carcinógeno humano classe 1 (definitivo) pelo IARC. Das doenças hepáticas malignas associadas à exposição ao VC, o hemangiossarcoma (Fig. 27-1), um tumor vascular que se acredita ter origem em células endoteliais sinusoidais (SECs), foi classicamente descrito.

No entanto, o carcinoma hepatocelular tornou-se uma preocupação mais recente.6 É importante ressaltar que o etanol parece ser um fator de risco fortemente sinérgico tanto para cirrose quanto para o carcinoma hepatocelular em trabalhadores de VC altamente expostos.6 Embora o hemangiossarcoma possa ocorrer espontaneamente com alguma freqüência em outras espécies de mamíferos, ele é excepcionalmente raro em humanos.11 Até hoje, o hemangiossarcoma hepático desenvolveu-se em 25 trabalhadores a.F. Goodrich da fábrica de Louisville, e este é provavelmente o maior aglomerado de um único local no mundo.12 Todos os casos de Louisville até o momento vieram de um grupo de aproximadamente 100 trabalhadores químicos e auxiliares altamente expostos que entraram e limparam manualmente vasos de reatores de PVC em lote (polys ou autoclaves). Esses trabalhadores foram expostos a concentrações excepcionalmente altas de VC e concentrações mais baixas de aproximadamente 30 outros produtos químicos. Essas exposições ao VC podem ter sido superiores a 1000 ppm e ocorreram durante a raspagem manual e lascagem de resinas das paredes do reator desde o início das operações da planta em 1942 até a implementação do moderno limite de exposição ao VC ponderado pelo tempo de 1 ppm em 1975. Importante, o hemangiossarcoma hepático ocorreu apenas em trabalhadores com alta exposição cumulativa ao VC. Embora o câncer não se tenha desenvolvido na maioria dos trabalhadores mais expostos, seu risco permanece alto por causa de um longo período de latência. Na experiência de Louisville, o hemangiossarcoma foi diagnosticado em média 30,7 ± 12,2 anos após a primeira exposição ao VC.12 Grandes estudos epidemiológicos de mais de 10.000 trabalhadores de VC norte-americanos e 12.000 europeus confirmaram mortalidade excessiva por hemangiossarcoma em trabalhadores de VC.13,14 De acordo com os dados de Louisville, a duração da exposição, exposição cumulativa e emprego como autoclave de limpeza foram fatores de risco para mortalidade por hemangiossarcoma. Em exposições cumulativas abaixo de 1500 ppm/ano, a mortalidade por hemangiossarcoma aproximou-se da de toda a coorte, demonstrando novamente a dependência da dose deste câncer.14 Recentemente, uma série de casos documentou a ocorrência de hemangiossarcoma hepático em um barbeiro e cosmetologista com exposição a mais de 1000 ppm de VC relacionada à laca.10 Hemangiossarcoma ocorreu nesses cabeleireiros após um período prolongado de latência superior a 30 anos, o que é consistente com os casos de trabalhadores químicos.

Hepatias hemangiossarcoma em trabalhadores de VC continua sendo um dilema diagnóstico. As enzimas hepáticas são insensíveis para o diagnóstico de hemangiossarcoma, e mesmo as modernas técnicas de imagem transversais, como a ressonância magnética, não distinguem de forma confiável o hemangioma cavernoso (benigno) do hemangiossarcoma (maligno), a menos que tenha ocorrido metástase (Fig. 27-2). Hemorragia fatal ocorreu após biópsia de hemangiossarcoma induzido por VC, semelhante a casos de hemangioma hepático cavernoso hepático esporádico. Uma vez feito o diagnóstico, não há terapias eficazes padronizadas para este tumor, o que tem sido uniformemente fatal na experiência de Louisville. Excluindo-se um indivíduo que teve sobrevida prolongada após ressecção, a média de sobrevida foi de 1,24 anos após o diagnóstico.12 Sobrevida prolongada após ressecção cirúrgica completa em alguns casos precoces também tem sido relatada por outros autores.15 Importante, devido à alta taxa de recidiva precoce, o transplante hepático está contra-indicado em pacientes com hemangiossarcoma hepático.16 A quimioterapia com regimes baseados em doxorubicina tem tido sucesso limitado no tratamento de doenças avançadas.17

O modo de ação do hemangiossarcoma relacionado à CV tem sido atribuído à genotoxicidade de vários metabólitos de CV. O VC é metabolizado de forma similar ao etanol. Em concentrações de até aproximadamente 220 ppm, o VC é metabolizado pelo CYP2E1 ao óxido de cloroetileno epóxido genotóxico altamente reativo. Os polimorfismos do CYP2E1 foram associados com fibrose em trabalhadores de VC de Taiwan e possivelmente com hemangiossarcoma na planta de Louisville.7 O óxido de cloroetileno é convertido espontânea ou enzimaticamente para cloroacetaldeído. Outros insultos hepáticos como hepatite viral, aflatoxina e etanol podem potencializar doenças malignas – e possivelmente benignas – do fígado relacionadas ao VC.6,18

O relatório inicial do hemangiossarcoma relacionado ao VC desencadeou o rápido desenvolvimento da vigilância médica pela planta química em associação com a Universidade de Louisville e várias agências governamentais. Importante, em 1975 a OSHA implementou um limite de exposição de VC ponderado em 1 ppm e mandatou a vigilância médica dos trabalhadores de VC. Embora isso tenha praticamente eliminado o desenvolvimento do hemangiossarcoma em funcionários contratados após 1975, alguns casos de hemangiossarcoma relacionado ao VC ainda ocorrem hoje na população de trabalhadores de VC contratados antes de 1975. É potencialmente importante notar que na experiência de Louisville, as enzimas hepáticas de rotina eram normalmente normais no momento do diagnóstico de hemangiossarcoma, e o desenvolvimento de biomarcadores sorológicos está em andamento.12

As lesões hepáticas benignas múltiplas têm sido associadas à exposição ocupacional ao VC. O VC ou seus metabólitos parecem ser tóxicos para os SECs, e acredita-se que os SECs sejam a célula progenitora do hemangiossarcoma. A dilatação sinusoidal, variando de leve a hepatite de peliose, é um achado relativamente comum em trabalhadores de VC. Também foram observadas múltiplas alterações nos hepatócitos, como focos de hepatócitos aumentados com quantidades aumentadas de citoplasma e núcleos grandes e hipercróticos. Estas alterações foram descritas como hiperplasia hepática focal (HFH).19 Quando estas alterações hepatócitas foram observadas em associação com alterações sinusoidais, o termo hiperplasia mista focal (HFM) foi usado historicamente.19 Entretanto, está ficando cada vez mais claro que a esteato-hepatite pode ser a lesão hepática benigna mais característica em trabalhadores VC. Já em 1975 foi reconhecido que “alterações gordurosas” semelhantes àquelas observadas na doença hepática alcoólica estavam presentes em cerca de metade das biópsias de trabalhadores químicos com alta exposição cumulativa.20 De fato, em seu trabalho final sobre FHH e FMH, Hans Popper observou que FHH e FMH eram freqüentemente obscurecidas por “infiltração de gordura e/ou doença crônica (hepatite/granuloma)”.19 Nosso grupo se interessou por este tópico após a publicação de um relatório documentando esteato-hepatite não alcoólica em trabalhadores petroquímicos brasileiros magros expostos a uma grande quantidade de produtos químicos, incluindo o VC.21 Subseqüentemente, 25 biópsias hepáticas da planta de Louisville foram revisadas e revelaram uma prevalência de 80% de esteato-hepatite comprovada por biópsia em trabalhadores de VC altamente expostos (Fig. 27-3).2 Subseqüentemente, nós cunhamos o termo esteato-hepatite associada a tóxicos (TASH) para descrever essa condição, que ocorreu na ausência de obesidade ou uso de álcool. Fibrose estava presente em 55% dos casos de TASH. Notavelmente, os níveis de transaminase sérica foram normais na maioria dos casos. A TASH foi associada à resistência à insulina, redução dos níveis séricos de adiponectina, elevação acentuada das citocinas pró-inflamatórias e redução dos antioxidantes séricos. Embora esses casos sejam de interesse histórico, vários estudos ultra-sonográficos publicados na última década observaram uma alta incidência de hepatomegalia, esteatose e fibrose em trabalhadores VC modernos.22,23 Infelizmente, esses estudos não foram controlados e a confirmação histológica não foi fornecida. Claramente, mais trabalho precisa ser feito para determinar se o TASH continua sendo um problema para os trabalhadores de VC modernos com menor exposição ocupacional.