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Em termos gerais, o sexo pode ser considerado em termos de três categorias: sexo genotípico, sexo fenotípico e género. O sexo genotípico refere-se especificamente aos dois cromossomas sexuais de um indivíduo. A maioria das pessoas tem dois cromossomas X (genotípico feminino) ou um cromossoma X e um Y (genotípico masculino). O sexo fenotípico refere-se ao sexo de um indivíduo como determinado pelos seus genitais internos e externos, expressão de características sexuais secundárias, e comportamento. Se tudo proceder de acordo com o plano durante o desenvolvimento (Quadro A), o XX genótipo leva a uma pessoa com ovários, oviductos, útero, colo uterino, clitóris, lábios e vagina – ou seja, uma fêmea fenotípica. Da mesma forma, o genótipo XY leva a uma pessoa com testículos, epidídimo, canal deferente, vesículas seminais, pénis e escroto – um macho fenotípico. Género refere-se mais amplamente à percepção subjectiva do sexo e da orientação sexual de um indivíduo, sendo portanto mais difícil de definir do que o sexo genotípico ou fenotípico. Em geral, a identidade de gênero implica auto-avaliação de acordo com os traços mais frequentemente associados a um ou outro sexo (chamados traços de gênero), e estes podem ser influenciados, até certo ponto, por normas culturais. A orientação sexual também implica uma auto-avaliação no contexto da cultura. Para fins de compreensão da neurobiologia do sexo, é útil pensar o sexo genotípico como sendo em grande parte imutável, o sexo fenotípico como modificável (por processos de desenvolvimento, tratamento hormonal e/ou cirurgia), e o gênero como uma construção mais complexa que é determinada tanto cultural como biologicamente.

Box A

O Desenvolvimento de Fenótipos Masculinos e Femininos.

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O sexo genotípico, o sexo fenotípico e o sexo nem sempre estão alinhados. As variações no alinhamento podem ser menores, ou podem desafiar as definições usuais de feminino e masculino e levar a conflitos psicossociais e disfunções sexuais (ver Quadro B). As variações genéticas incluem indivíduos que são XO (síndrome de Turner), XXY (síndrome de Klinefelter), ou XYY. Cada um destes genótipos tem o seu fenótipo particular. Outras variações genéticas surgem de mutações nos genes que codificam os receptores hormonais ou as próprias hormonas. Por exemplo, uma desordem metabólica que leva a adrenais hiperativas durante a maturação, chamada hiperplasia adrenal congênita (CAH), causa níveis anormalmente altos de andrógenos circulantes e, portanto, juntamente com um grave desequilíbrio de sal, um fenótipo sexual ambíguo. Além de terem um grande clítoris e lábios fundidos ao nascimento, as fêmeas com HAC tipicamente exibem um comportamento “tômbico” quando crianças e tendem a formar relações homossexuais quando adultas. Altos níveis de andrógenos circulantes das supra-renais podem fazer com que o circuito cerebral dimórfico sexual tenha uma organização masculina em vez de feminina, levando a um jogo mais agressivo e à eventual escolha de uma parceira sexual feminina.

Box B

O Caso de John/Joan.

Um exemplo de mutação num gene responsável pelos receptores hormonais é a síndrome da insensibilidade aos andrógenos (AIS), também chamada feminização testicular. A deficiência do receptor leva ao desenvolvimento da genitália interna de um homem e da genitália externa de uma mulher em um indivíduo que é genotípicamente XY. Assim, as pessoas com síndrome de insensibilidade aos andrógenos se parecem com as mulheres e se auto-identificam como mulheres, ainda que tenham um cromossomo Y. Como geralmente não estão conscientes da sua condição até à puberdade, quando não menstruam, vêem-se a si próprias e são vivenciadas por outros como femininas. Assim, a sua identidade de género corresponde ao fenótipo sexual externo, mas não ao genótipo. Embora esta síndrome seja relativamente incomum (cerca de 1 em 4000 nascimentos), existem alguns exemplos bem conhecidos de indivíduos que se pensa ou se sabe que tiveram AIS (por exemplo, Joan of Arc e Wallis Simpson, a mulher por quem o Rei Eduardo da Inglaterra abdicou do seu trono).

Outra variação no alinhamento do genótipo, fenótipo e género são os machos genotípicos que são fêmeas fenotípicas no início da vida, mas cujo fenótipo sexual muda na puberdade. Como bebés e crianças, estes indivíduos são fêmeas fenotípicas porque lhes falta uma enzima, 5-α-reductase, que promove o desenvolvimento precoce da genitália masculina (ver Quadro A). Essas crianças têm órgãos genitais um tanto ambíguos, mas geralmente femininos (têm lábios com um clitóris aumentado e testículos não descidos). Como resultado, elas são geralmente criadas como fêmeas. Na puberdade, porém, quando a secreção testicular de andrógeno se torna alta, o clítoris se desenvolve em um pênis e os testículos descem, transformando estes indivíduos em homens fenotípicos. Na República Dominicana e no Haiti, onde esta síndrome congénita foi estudada em profundidade num pedigree particular, a condição é referida coloquialmente como “testes-em-doze”. Tais indivíduos geralmente exibem comportamento de gênero masculino na puberdade, e a maioria eventualmente vivem como homens.

O termo usado para descrever todas essas variações é “intersexualidade”. Em conjunto, estes indivíduos constituem aproximadamente 1-2% de todos os nascidos vivos. Além das categorias mais claramente definidas de síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, CAH, AIS e deficiência de 5-α-reductase, permutações sutis e combinações de genes, hormônios e ambiente dão origem a um grande número de possibilidades biológicas e comportamentais. Em todas essas permutações e combinações, o circuito cerebral relevante estabelecido no início do desenvolvimento geralmente determina o comportamento sexual e a identidade (Quadro B).