Bilateral Ear Swelling and Erythema after Chemotherapy: Relato de Caso de Orelhas de Ara-C

Abstract

Cytarabine é um antimetabolito comumente usado para tratar malignidades hematológicas, especialmente leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda, e linfoma não-Hodgkin. Efeitos adversos cutâneos induzidos por citarabina são comuns, geralmente manifestando-se como erupções morbilliformes predominantemente no local acrílico, zona intertriginosa e, em menor extensão, nos cotovelos, joelhos, pescoço e orelhas. A apresentação nas orelhas é normalmente chamada de “orelhas Ara-C”, que é considerada como um subtipo raro de eritema acrílico. Relatamos uma mulher tailandesa de 53 anos com LMA que desenvolveu erupções induzidas por ciarabina. As lesões começaram em orelhas bilaterais simétricas, áreas auriculares posteriores e testa, seguidas de expansão para o tronco e extremidades. As apresentações clínicas e os achados histopatológicos foram compatíveis com o eritema tóxico da quimioterapia. Após administrar cetirizina 10 mg por via oral duas vezes ao dia e creme acetonideo de triamcinolona 0,1% duas vezes ao dia, as lesões melhoraram gradualmente ao longo de 10 dias. Notavelmente, duas doses adicionais de citarabina foram administradas sem nenhuma recidiva.

© 2019 O(s) autor(es). Publicado por S. Karger AG, Basel

Introdução

Cytarabine ou arabinoside de citosina, também conhecido como Ara-C, é um antagonista da pirimidina usado para o tratamento de malignidades hematológicas, incluindo leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia linfoblástica, e linfoma não-Hodgkin. É um agente antimetabolito antineoplásico que inibe a fase S do ciclo celular durante a síntese do DNA. A maioria dos efeitos adversos cutâneos induzidos pela citarabina são reações de hipersensibilidade do tipo retardada que ocorrem 1-2 semanas após a administração do medicamento . Reações cutâneas comuns incluem erupções morbilliformes e eritema tóxico – manifestando-se como manchas eritematosas dolorosas ou placas edematosas no local acral, zona intertriginosa, e menos freqüentemente no cotovelo, joelhos, pescoço, e orelhas . A apresentação envolvendo o pavilhão auricular é comumente referida como “orelhas Ara-C” , que é categorizada como um subtipo raro de eritema acrílico. Não há evidências claras se esta é ou não uma reação cutânea adversa dose-dependente, já que a reação tem sido relatada nos pacientes tratados com doses baixas e altas de Ara-C . A maioria das vezes é espontânea, sem necessidade de tratamento. Além disso, raramente são relatadas complicações e o re-desafio é seguro. Portanto, o diagnóstico definitivo é essencial para evitar a descontinuação da quimioterapia. Relatamos uma paciente com LMA apresentando orelha de Ara-C após a primeira exposição e, posteriormente, atingindo doença estável no re-desafio sem nenhuma recidiva.

Case Report

Uma mulher tailandesa de 53 anos apresentou perda de peso e equimoses significativas. O hemograma completo mostrou bicytopenia com presença de promyelocyte e myeloblast. A avaliação da medula óssea revelou 30% de blastos positivos para CD34. Mais tarde foi-lhe diagnosticada AML com as mutações bialleicas do gene CCAAT/enhancer binding protein α (CEBPA). Foi administrada quimioterapia de indução, composta de citarabina 160 mg por dia (100 mg/m2/dose, dias 1 a 7) e idarubicina 19 mg por dia (12 mg/m2/dose, dias 1 a 3). No 6º dia de administração de quimioterapia, ela desenvolveu erupções cutâneas não escamosas e com prurido na testa, nas orelhas e nas áreas auriculares posteriores. As lesões progrediram gradualmente para outras regiões do seu corpo (ou seja, a pele foi submetida a uma erupção cutânea não escamosa na testa, nas orelhas e nas áreas auriculares posteriores), tronco, braços, pernas) sem comprometimento mucoso ou palmo-plantar (Fig. 1).

Exame dermatológico mostrou coceira múltipla, eritematosa parcialmente branqueável a pápulas vermelhas escurecidas coalescendo em placas e petéquias na testa, em ambas as orelhas e na área auricular posterior (Fig. 1). Lesões similares foram observadas no tronco e extremidades. Os demais exames não foram notáveis.

Os achados histopatológicos revelaram infiltrado perivascular e perifolicular superficial e ausência de infiltrado pereccrino, alteração vacuolar da camada celular basal e queratinócitos necróticos dispersos na epiderme. A infiltração de células inflamatórias era composta principalmente de linfócitos, com poucos eosinófilos, e raros queratinócitos necróticos dispersos (Fig. 2). Estes achados foram consistentes com o diagnóstico de eritema tóxico da quimioterapia.

Na sequência do diagnóstico, ela foi tratada com cetirizina 10 mg por via oral duas vezes ao dia e aplicação de creme de acetonidato de triamcinolona 0,1% duas vezes ao dia. No 10º dia de seguimento, as lesões melhoraram gradualmente. As erupções resolvidas com manchas eritematosas pós-inflamatórias a acastanhadas (Fig. 3). No seguimento de 1 mês, todas as lesões tiveram resolução completa sem formação de cicatrizes. O paciente foi então tratado com citarabina de alta dose de 3 g por dia (2 g/m2/dose) por mais dois ciclos sem nenhuma recidiva de reações adversas cutâneas.

Discussão

Relatamos uma rara apresentação de casos de orelhas Ara-C, que é uma variante do eritema tóxico da quimioterapia. Ela desenvolveu comichão, erupções cutâneas não escamosas na testa, em ambas as orelhas, e áreas auriculares posteriores após a administração de citarabina. Os dados clínicos abrangentes, incluindo morfologia característica, distribuição e linha temporal de exposição a drogas, confirmaram o diagnóstico. O eritema tóxico da quimioterapia, incluindo orelhas de Ara-C, geralmente aparece 2 dias a 3 semanas após a administração de agentes quimioterápicos. Assim, a citarabina é considerada a droga mais provável responsável por essas erupções, uma vez que uma relação temporal entre as características clínicas e a administração de drogas específicas é aparente. Além disso, as erupções cutâneas desapareceram notavelmente, no décimo dia, após este medicamento ter deixado de ser administrado. Os achados histopatológicos excluíram outras causas possíveis – vasculite leucocitoclástica, síndrome de Sweet, leucemia cutânea, ou infecção disseminada. As características histopatológicas do eritema tóxico induzido por citarabina geralmente revelam infiltrados linfocíticos esparsos, espongiose, extravasamento de eritrócitos e dismaturação. Ruben et al. relataram que a dermatite espongiosa foi encontrada em 33%, seguida por dermatite perivascular, dermatite neutrofílica esparsa e vesiculação subepidérmica com necrose epidérmica. Como os achados histopatológicos foram inespecíficos, o diagnóstico de eritema tóxico da quimioterapia secundária à citarabina permanece, portanto, em grande parte um diagnóstico clínico.

A citarabina é um análogo sintético da cididina nucleósida, que é usada sozinha ou em combinação com outras drogas antineoplásicas para tratar malignidades hematológicas, especialmente LMA e leucemia linfoblástica aguda. Embora seja uma das drogas mais eficazes para o tratamento da LMA, reações adversas sistêmicas incluindo mielossupressão, complicações do sistema nervoso central, disfunção hepática, náuseas, vômitos e tromboflebite ocorrem freqüentemente. Além disso, vários eventos adversos cutâneos da citarabina têm sido relatados – particularmente em altas doses – variando de 39 a 55% dos pacientes . As apresentações cutâneas mais comuns incluem erupção morbilliforme e eritema tóxico da quimioterapia , que inclui eritema acrílico (também conhecido como eritrodisestesia palmar-plantar) , anormalidades écrinas (por exemplo, hidradenite eccrina neutrofílica e xaringometaplasia escamosa écrina) , e queratose seborréica inflamatória . As manifestações cutâneas variáveis da toxicidade cutânea induzida pela citarabina podem ser atribuídas a polimorfismos nos genes envolvidos no metabolismo da droga .

A patogénese clara das reacções adversas dermatológicas não foi bem estabelecida; contudo, podem estar associadas a danos celulares da epiderme, glândulas sudoríparas écrinas e condutas do efeito tóxico directo do agente quimioterápico . Além disso, a reação de hipersensibilidade é um dos mecanismos plausíveis que podem ser atribuídos às toxicidade cutânea da citarabina. Os locais mais afetados são as áreas acral e intertriginosas, que estão relacionadas com a alta densidade de glândulas écrinas e sudorese . Grille et al. revelaram que de 46 pacientes com LMA que foram tratados com citarabina, as reações adversas cutâneas ocorreram em 39% desses indivíduos. A distribuição foi difusa (52%), localizada em áreas acral (39,3%) e flexural (8,7%). As reações foram observadas de 2-8 dias pós-quimioterapia.

As glândulas écrinas não são encontradas apenas na região acral, mas também na testa, orelhas, cotovelos e joelhos – apesar da menor densidade. Isto pode explicar a distribuição incomum da erupção cutânea em nosso paciente, que apresentava lesões na testa e orelhas bilaterais, espalhando-se posteriormente para o tronco com poupa palmo-plantar. Ruben et al. e Krulder et al. também relataram este envolvimento da orelha como uma condição relativamente rara. Apesar dos estudos relatados, sua fisiopatologia é mal compreendida até o momento. Outros estudos serão necessários para desvendar este mecanismo particular. As lesões cutâneas do nosso paciente desenvolveram-se no sexto dia após a primeira administração de quimioterapia. Isto é consistente com o estudo anterior, relatado por Ruben et al. , que revelou que as lesões foram documentadas uma média de 8,6 dias após a primeira exposição à citarabina. As reações cutâneas desenvolveram-se sem predileção por idade ou sexo. Apesar disso, a erupção cutânea ocorre com maior freqüência com regime de altas doses. Curiosamente, pacientes que apresentaram exantema após o primeiro ciclo tiveram recidiva após exposição repetida à citarabina de apenas 27-33,3% . Da mesma forma, nosso paciente não apresentou erupções cutâneas após a exposição subseqüente. Assim, nosso relato confirma os resultados do estudo anterior e reforça que a descontinuação do medicamento ou redução da dose é desnecessária, e o rechaço é seguro.

Para nosso paciente, todas as erupções cutâneas melhoraram em 10 dias e foram completamente resolvidas em 30 dias. Da mesma forma, Ruben et al. revelaram que o tempo médio de depuração e descamação é de 15 dias e a resolução completa foi observada em 30 dias. Além disso, testes e/ou tratamentos extensivos puderam ser poupados. Apenas o tratamento sintomático com compressão a frio, analgésicos e anti-histamínicos orais é necessário para casos particulares. A maioria das erupções resolve sem nenhuma sequela .

Conclusão

Nós relatamos um paciente com LMA com reação adversa cutânea induzida por ciarabina que começou na testa e orelhas bilaterais antes de se espalhar para o tronco e extremidades com poupa acral. Apenas uma minoria de pacientes experimenta a recorrência desta reação cutânea adversa após a reexposição. Devido à natureza benigna e autolimitada, a diminuição ou descontinuação da dose não é necessária para pacientes com doença cutânea limitada.

Declaração de Ética

Os autores não têm conflitos éticos a revelar. A paciente deu consentimento livre e esclarecido por escrito para publicar seu caso.

Declaração de Ética

Os autores não têm conflitos de interesse para divulgar. P.J. coletou os dados e escreveu o rascunho do manuscrito inicial. E K.C. avaliou, revisou o manuscrito e agiu como o autor correspondente. Todos os autores forneceram feedback crítico e contribuíram para a versão final do manuscrito.

Contatos do Autor

Artigo / Detalhes da Publicação

Licença de Acesso Aberto / Dosagem de Drogas / Isenção de Responsabilidade

Este artigo está licenciado sob a Licença Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). A utilização e distribuição para fins comerciais requer permissão por escrito. Dosagem de Drogas: Os autores e a editora têm feito todos os esforços para assegurar que a seleção e dosagem de drogas estabelecidas neste texto estejam de acordo com as recomendações e práticas atuais no momento da publicação. Entretanto, tendo em vista as pesquisas em andamento, as mudanças nas regulamentações governamentais e o constante fluxo de informações relacionadas à terapia e às reações medicamentosas, o leitor é instado a verificar a bula de cada droga para detectar quaisquer mudanças nas indicações e na dosagem e para obter avisos e precauções adicionais. Isto é particularmente importante quando o agente recomendado é um medicamento novo e/ou pouco utilizado. Isenção de responsabilidade: As declarações, opiniões e dados contidos nesta publicação são exclusivamente dos autores e colaboradores individuais e não dos editores e do(s) editor(es). A aparência dos anúncios e/ou referências de produtos na publicação não é uma garantia, endosso ou aprovação dos produtos ou serviços anunciados ou da sua eficácia, qualidade ou segurança. A editora e o(s) editor(es) renunciam à responsabilidade por quaisquer danos a pessoas ou bens resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos referidos no conteúdo ou anúncios.