Balance Benefits and Risks of Antibiotic Use

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Guidelines for antibiotic use are among those public health conundrums with the highest stakes in modern medicine. Os antibióticos continuam sendo nossa principal resposta ao tratamento de doenças bacterianas potencialmente fatais, prevenindo milhões de mortes a cada ano, e há evidências emergentes dos benefícios da administração preventiva de antibióticos. Por exemplo, o uso preventivo de azitromicina em crianças saudáveis em regiões com uma elevada taxa de mortalidade infantil pode aumentar a sobrevivência muito para além da capacidade da maioria das outras intervenções alvo. Por outro lado, há evidências convincentes de que o uso de antibióticos leva a uma maior prevalência de resistência aos antibióticos na comunidade, a uma proporção crescente de infecções multirresistentes que já não são tratáveis e, eventualmente, a um embotamento do nosso arsenal antimicrobiano. O uso adequado de antibióticos é, portanto, um compromisso entre as melhores práticas médicas para melhorar os resultados dos pacientes e as implicações mais amplas do uso de antibióticos na saúde pública a nível da comunidade. O equilíbrio deste compromisso é particularmente desafiador nos casos em que um aumento substancial no uso de antibióticos na comunidade oferece benefícios de saúde marginais, como é o caso do tratamento imediato da otite média em comparação com uma estratégia de prescrição “reativa” desencadeada apenas pelo agravamento dos sintomas. Propor uma solução baseada em evidências para esta questão requer a compreensão e quantificação dos mecanismos subjacentes à transmissão do transporte bacteriano e das pressões de seleção que regem a introdução e manutenção de cepas não-susceptíveis.

Para elucidar esses mecanismos, Lewnard et al, nesta edição do The Journal of Infectious Diseases, investigaram o efeito individual da prescrição de antibióticos no transporte de pneumocococos não-susceptíveis à penicilina. Em uma análise secundária de um ensaio randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, os autores estudaram os efeitos da administração imediata versus reativa da terapia com amoxicilina-clavulanato em crianças que freqüentam os cuidados primários para otites médias agudas, durante um período de seguimento de 2 meses. Como a otite média é a principal razão para a prescrição de antibióticos em crianças em ambientes de alta renda e contribui substancialmente para o uso global de antibióticos, compreender tanto o impacto clínico quanto a pressão seletiva da prescrição de antibióticos para otite média é uma parte fundamental na otimização das estratégias de prescrição de antibióticos.

Esta reanálise mostra evidências claras de que uma estratégia de prescrição imediata após o diagnóstico confere uma vantagem de aptidão física às estirpes não-susceptíveis: o tratamento à base de amoxicilina-clavulanato reduz substancialmente a prevalência de pneumococos sensíveis à penicilina, mas não a dos seus homólogos não-susceptíveis. O maior efeito, uma redução de 88% no transporte de estirpes susceptíveis versus o braço placebo, foi observado na primeira visita de seguimento, que foi uma semana após a inscrição e o fim do curso do tratamento. Além disso, 2 meses após a inscrição, a prevalência do porte de pneumocócicos sensíveis à penicilina no braço de tratamento tinha ricocheteado, mas para um nível muito mais baixo do que antes do tratamento (52% vs 30%) e para um nível ligeiramente inferior ao do braço de controle (41% vs 30%). Além disso, o estudo fornece evidências de que esta vantagem da aptidão física é conferida por dois mecanismos. Primeiro, o tratamento elimina preferencialmente as estirpes susceptíveis residentes da nasofaringe (7% vs 61% de prevalência de porte imediatamente após o tratamento), com menor prevalência de porte de estirpes susceptíveis à penicilina observada sete semanas após o término do tratamento (35% vs 64%) . Segundo, o tratamento pode bloquear activamente a recolonização por estirpes susceptíveis (prevalência de 2% vs 9% no final do tratamento em participantes não-colonizados no momento da inscrição) – possivelmente mesmo durante os dias, ou semanas, após a conclusão do tratamento (prevalência de 2% vs 12% de carruagem uma semana após o término do tratamento). Estes dois mecanismos resultam em um nicho vago no braço do tratamento, livre de estirpes susceptíveis.

Um deles esperaria que nos pacientes tratados, o nicho vago fosse preenchido, em parte, por pneumococos não sensíveis à penicilina, mas não havia evidências para isso. Embora este achado seja um pouco reconfortante, é importante notar que o estudo foi realizado apenas para detectar aproximadamente o dobro da prevalência de pneumocococos não sensíveis à penicilina. Para comparação, um estudo observacional prospectivo no Malawi detectou um aumento de cerca de 20% na prevalência de pneumocococos cotimoxazol-não-susceptível nas semanas seguintes ao tratamento. Entretanto, a administração em massa de azitromicina em um estudo randomizado de cluster levou a um aumento de quase 5 vezes no transporte de pneumococos resistentes à azitromicina, em comparação com os clusters de controle, sugerindo uma provável relação não linear entre os efeitos da resistência antimicrobiana a nível individual e populacional.

A reanálise de Lewnard et al destaca elegantemente a complexa dinâmica entre o transporte e o tratamento que está subjacente à relação linear enganosamente simples entre o uso de antibióticos e a resistência através de bactérias comensais e combinações de medicamentos que tem sido relatada em toda a Europa. A dinâmica explícita do aumento do uso de antimicrobianos e o subsequente aumento da resistência são mal compreendidos, mas são provavelmente regidos por uma combinação de factores altamente não linear, com a competição entre estirpes susceptíveis e não sensíveis como o mecanismo de equilíbrio no seu núcleo . Esta lacuna no nosso conhecimento implica que, até à data, continua a ser impossível quantificar adequadamente o trade-off entre os benefícios de uma recomendação específica de uso de antibióticos e as suas implicações para o aumento da resistência e perdas de saúde associadas. Em particular, a avaliação dos níveis de resistência da população pode ser complicada tanto por um efeito retardado das mudanças nas taxas de prescrição como pela incerteza associada à inferência dos efeitos a nível da população a partir de observações a nível individual. Apesar de ainda não termos uma compreensão completa e mecanicista desta relação entre uso de antibióticos e resistência, é claro que resultados como os do estudo de Lewnard et al serão essenciais para parametrizar empiricamente as pressões seletivas sobre a transmissão pneumocócica. De forma encorajadora, modelos de transmissão de patógenos resistentes têm rotineiramente confiado na calibração de seus resultados usando as 2 vantagens de aptidão relatadas por Lewnard et al , e, portanto, este estudo ajudará a equipar melhor futuros esforços que visam quantificar o impacto da competição sobre os níveis de resistência observados.

Ultimamente, devemos trabalhar para uma compreensão mecanicista da transmissão de resistência se nosso objetivo é informar a tomada de decisões de saúde pública para diretrizes de uso de antibióticos. Com um trabalho semelhante sobre outras bactérias e combinações de tratamento, vamos construir uma compreensão abrangente da aquisição e transmissão de resistência através de patógenos. Finalmente, antecipamos que evidências reforçadas das relações entre o uso de antibióticos e a resistência de países fora da Europa, especialmente aqueles com maiores taxas de uso de antibióticos, guiarão e corroborarão nosso entendimento mecanicista da evolução das cepas resistentes a antibióticos.

Notas

Apoio financeiro. Este trabalho foi apoiado por uma Bolsa Sir Henry Dale financiada conjuntamente pelo Wellcome Trust e pela Royal Society (subsídio 208812/Z/17/Z à S. F.) e pelo National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (a K. A.).Conflitos de interesse potenciais. Ambos os autores: Nenhum conflito relatado. Ambos os autores submeteram o Formulário de Divulgação de Potenciais Conflitos de Interesses do ICMJE. Conflitos que os editores consideram relevantes para o conteúdo do manuscrito foram revelados.