Atropine Plus Diphenoxylate

LOPERAMIDE

Os consumidores podem comprar uma grande variedade de agentes para subjugar a diarreia incluindo, attapulgite, policarbophil, bismuto subsalicilato, caulino e pectina, loperamida e difenoxilato mais atropina. O difenoxilato mais atropina tem uma reputação bem fundamentada de causar envenenamento grave em pacientes pediátricos, mas ainda não está disponível em muitos países, incluindo os Estados Unidos (ver Capítulo 9).

Loperamida, um antidiarreico de venda livre, está disponível em todo o mundo e é vendido sob vários nomes comerciais, por exemplo, Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl®, etc. Está disponível em cápsulas de 2 mg, cápsulas de 2 mg e como líquido com sabor de cereja (1 mg/5 ml). A Loperamida está atualmente indicada nos Estados Unidos para o controle dos sintomas associados à diarréia aguda inespecífica, entretanto, também tem sido utilizada para o controle dos sintomas durante diarréia crônica secundária a doença intestinal inflamatória e cirurgia gástrica.

A Loperamida tem uma série de vantagens em relação aos antidiarréicos convencionais. Ensaios clínicos controlados em adultos mostraram que a loperamida tem um início de efeito mais rápido, uma duração de ação mais longa e proporciona um controle superior das fezes em comparação ao difenoxilato, attupulgite, subsalicilato de bismuto, clioquinol e caulim. Embora a loperamida seja 2-3 vezes mais potente que o difenoxilato em uma base miligrama por miligrama, ela não tem efeitos opióides aparentes no sistema nervoso central em pacientes adultos, e consequentemente tem um menor potencial de abuso psicológico do que o difenoxilato. A loperamida raramente produz efeitos secundários e os que ocorrem são geralmente menores (erupções cutâneas, queixas gastrointestinais que podem ter sido causadas pela condição pré-existente). Finalmente, muitos pacientes preferem a loperamida porque pode ser tomada em doses uma ou duas vezes por dia e é convenientemente embalada.

A loperamida é um congénere da meperidina. Ela age aumentando a contração do músculo circular do jejuno através de receptores opióides, inibindo assim a atividade peristáltica. Pode também ter actividade anti-secretária e pode interagir directamente com nervos colinérgicos e não colinérgicos que revestem a parede gastrointestinal.

A dose recomendada para adultos é de 4 mg seguida de 2 mg após cada fezes não formadas, não devendo exceder 16 mg por dia. Os regimes de dosagem aprovados na população pediátrica têm variado de país para país. Nos Estados Unidos a loperamida não é recomendada em crianças com menos de dois anos de idade, enquanto no Reino Unido não é aprovada para uso em crianças com menos de 4 anos de idade. Nos países em desenvolvimento, o limite de idade mais baixo é reduzido para um ano. Tipicamente, os pacientes pediátricos são dosados na faixa de 0,08-0,24 mg/kg/dia divididos em duas a três doses.

Em doses terapêuticas é provável que apenas uma pequena porção de loperamida seja absorvida sistemicamente. Estudos com radiolabel em ratos mostram que a maior parte da droga fica ligada à luz intestinal (85%), presumivelmente a receptores opióides . Em humanos, os níveis plasmáticos máximos ocorrem às quatro horas após a ingestão e são responsáveis por apenas 0,3% da dose administrada. A pequena quantidade de droga que é absorvida está quase completamente ligada à proteína plasmática (97%) . Além disso, há um metabolismo significativo de primeira passagem de droga livre para um conjugado de glucuronida . A maior parcela da droga eliminada é recuperada nas fezes (40%) e na urina (10%). A meia-vida de eliminação varia de 7-15 horas . Durante uma overdose de loperamida é provável que a fase de absorção seja prolongada devido à diminuição da atividade peristáltica.

Embora a loperamida tenha sido usada com sucesso na população pediátrica, há evidências crescentes para apoiar o aumento da suscetibilidade à toxicidade da loperamida em crianças com menos de três anos de idade. Intoxicações por loperamida foram observadas após o uso agudo e crônico do medicamento.

Existiram pelo menos nove relatos na literatura médica de envenenamento pediátrico por loperamida envolvendo uma população total de trinta crianças. Todos os casos envolveram crianças com menos de quatro anos de idade. Dois terços das intoxicações resultaram do mau uso terapêutico da loperamida OTC pelos pais, especialmente em países em desenvolvimento. O restante dos envenenamentos resultou da prescrição de loperamida.

Envenenamento pediátrico por loperamida resultou tanto da dosagem aguda como crónica. Uma dose única de 0,045 mg/kg de loperamida produziu íleo paralítico em uma criança de um ano de idade com duração de sete dias . Uma mulher de 15 meses recebeu uma dose única de 0,125 mg/kg de loperamida para o tratamento de diarreia secundária ao stress de queimaduras a 35% do seu corpo. Ela entrou em colapso, tornou-se bradipneica, pálida e não responde em 50 minutos após a administração da dose. A paciente foi reanimada e recebeu naloxona e recuperou nas 24 horas seguintes. A hipoalbuminemia, a função hepática ligeiramente comprometida e os danos anteriores à parede intestinal podem ter aumentado a biodisponibilidade da loperamida nesta paciente. Em outro paciente de 4 meses sem essas condições médicas prévias, uma dose única de 2 mg/kg produziu coma, bradipneia, miose, rigidez muscular e cor de cinza várias horas após a administração da dose. Este paciente também foi tratado com doses múltiplas de naloxona e recuperou-se nas 24 horas seguintes.

Toxicidade significativa também tem sido associada à dosagem crônica de loperamida em crianças menores de quatro anos de idade. A maioria dos pacientes desenvolveu depressão do sistema nervoso central, bradipneia, miose quando administrada em doses de 0,2 mg/kg/dia ou superiores . Normalmente a droga estava sendo administrada a cada quatro a oito horas para tratamento da diarréia infantil em pacientes sem história prévia de comprometimento hepático. Os pacientes ficavam progressivamente mais obtundos na segunda e terceira dose e se recuperavam gradualmente com cuidados de suporte nos próximos 3 a 4 dias. A menor dose crônica para produzir toxicidade perceptível foi de 0,1-0,12 m/kg/dia. Nesta série, uma criança de 23 meses e duas de 34 meses desenvolveram irritabilidade, sonolência, mudanças de personalidade e “comportamento inaceitável” nos dias 3 a 5 da terapia. Os sintomas diminuíram em 48 horas após a interrupção do tratamento com loperamida. A maior dose tolerada envolveu uma criança com síndrome do intestino curto que foi gradualmente aumentada de 6 mg/dia de loperamida às 6 semanas de idade para 18 mg/dia aos 4 meses de idade. O paciente foi administrado 18 mg/dia (4 mg/kg/dia) durante uma semana quando desenvolveu má perfusão periférica, miose, hipotermia, e sofreu uma convulsão generalizada. A morte de seis crianças paquistanesas foi atribuída ao mau uso terapêutico da loperamida pelo público. Esta é a maior série reportada até à data e abrange 19 crianças com idades compreendidas entre 1,5 meses e 6,5 meses mais uma criança de 2 anos. Todos os pacientes apresentavam distensão abdominal e íleo paralítico e tinham sido dosados com 0,4-2 mg/dia. A desnutrição pode ter aumentado a susceptibilidade à toxicidade da loperamida nesta população, aumentando a biodisponibilidade do medicamento.

Existiu apenas um relato de overdose de loperamida em adultos e é improvável que a loperamida tenha desempenhado um papel significativo no curso clínico deste paciente. O caso envolveu uma mulher de 28 anos de idade que ingeriu 20 mg de loperamida, 3800 mg de acetato de flecainida, 50 mg de diazepam e 100 g de etanol. Ela desenvolveu taquicardia ventricular polimórfica aproximadamente duas horas após a ingestão. Ela teve intervalos de tempo eletrocardiográficos prolongados que diminuíram com a normalização das concentrações séricas de flecainida .

Destes relatos, parece que a loperamida pode produzir toxicidade significativa (depressão respiratória) em doses únicas tão baixas quanto 0.1 mg/kg e na dosagem crônica de 0,1 mg/kg/dia ou maior em crianças menores de quatro anos de idade.

Intoxicação por doperamida deve ser suspeita em qualquer paciente que apresente miose, depressão do sistema nervoso central incluindo bradipneia e/ou íleo paralítico. Os ensaios séricos e urinários para loperamida não estão prontamente disponíveis, portanto o diagnóstico geralmente depende da impressão clínica, história e reversão dos sintomas com naloxona.

O tratamento do envenenamento por loperamida consiste inicialmente em estabilizar os sinais vitais do paciente. Isto pode ser conseguido fornecendo assistência respiratória ou revertendo a depressão respiratória usando naloxona (crianças: 0,01-0,1 mg/kg iv; adultos: 0,4-1 mg iv). Como a loperamida tem uma duração de acção mais longa do que a naloxona, pode ser necessária uma dosagem intermitente. Infusões contínuas de naloxona não têm sido utilizadas com overdoses de loperamida, mas seriam dignas de consideração. Antagonistas opióides de ação mais longa, como o nalmefeno, também podem ser benéficos uma vez que haja mais experiência com eles e eles se tornem disponíveis.

Após o paciente estar estabilizado, doses únicas de carvão ativado devem ser administradas para evitar maior absorção de loperamida. Em grandes ingestões recentes, a lavagem com um tubo orogastrico de grande diâmetro também pode ser indicada. Pequenas ingestões recentes (0,05 mg/kg) podem ser administradas em casa com xarope de ipecac e acompanhamento próximo. Os esforços para melhorar a eliminação da loperamida através de técnicas invasivas como diálise, hemoperfusão e diurese forçada não serão úteis, uma vez que a maior parte da droga absorvida é altamente ligada às proteínas. O aprimoramento da loperamida através de estratégias não invasivas (carvão de doses múltiplas) também não é recomendado, uma vez que não há evidências de que a loperamida seja enterohepaticamente ou enteroentericamente reciclada em humanos e porque há alta probabilidade de que doses múltiplas de carvão neste cenário possam causar impacção.