Agentes Uterotónicos: Uma actualização

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

Geralmente, a terceira etapa do trabalho de parto começa com o parto do feto e termina com o parto da placenta e suas membranas anexas. Se houver qualquer sinal de complicações durante ou após o parto, o clínico irá determinar os riscos e avaliar a situação. Como resultado, muitas autoridades nomearam uma quarta etapa do trabalho de parto que começa com o parto da placenta e dura várias horas. A complicação mais comum na terceira e quarta etapa do trabalho de parto é a hemorragia pós-parto (HPP). Embora as taxas de mortalidade materna estejam a diminuir, a HPP continua a ser uma das principais causas de mortalidade materna.1

Nos Estados Unidos, a taxa de mortalidade materna é de aproximadamente sete a 10 mulheres por cada 100.000 nados vivos. As estatísticas nacionais sugerem que aproximadamente 8% destas mortes são causadas por HPP. Contudo, as estatísticas da Organização Mundial de Saúde (OMS) sugerem que, a nível mundial, 25% das mortes maternas são devidas a HPP, sendo responsáveis por mais de 100.000 mortes maternas por ano. A morte destas mães tem sérias implicações para o recém-nascido e quaisquer outros membros da família.2

Se surgir uma complicação durante ou após o parto, a escolha certa e o uso adequado de um ou dois agentes uterotónicos pode controlar a HPP e reduzir a mortalidade materna em até 40%. Durante muitos anos, o agente uterotônico de escolha tem sido a oxitocina com ou sem metilergonovina suplementar. As ampolas de metilergonovina são instáveis à temperatura ambiente e, portanto, requerem condições especiais de temperatura e armazenamento de luz para permanecerem eficazes. Por outro lado, o misoprostol, uma preparação oral de um análogo de prostaglandina (PGE1), é um candidato principal devido às suas propriedades uterotônicas; facilidade de uso como uma preparação oral (vaginal geralmente não usada para HPP) ou retal; custo relativamente baixo em algumas áreas; e estabilidade a altas temperaturas. Um quarto agente utilizado é o carboprost, outro análogo de prostaglandina com outras características. Este artigo irá rever brevemente estes quatro fármacos e analisar os seus prós e contras como a primeira linha de terapia no tratamento da HPP.3

Oxitocina (Pitocin)

Oxitocina é uma forma sintética do nanopeptídeo produzido na pituitária posterior. Ela estimula o segmento ativo (superior) do miométrio a se contrair ritmicamente, o que contrai artérias espiraladas e diminui o fluxo sanguíneo através do útero.

Dose: A oxitocina sintética está disponível em diversas concentrações e formas: 10 USP frasco U/mL (1 mL), 20 U/1.000 mL LR/5% dextrose, e 30 U/500 mL LR. Todos podem ser armazenados à temperatura ambiente.

Para o terceiro estágio do trabalho de parto, a oxitocina é dosada a 10 a 40 U/L de líquido intravenoso e administrada como infusão intravenosa a uma taxa de 0,5 a 1 mU/min. A concentração de 30-U/500-mL é utilizada para a indução e aumento do trabalho de parto com uma infusão lenta. A taxa de infusão deve ser suficiente para manter a contractilidade uterina. A meia-vida plasmática da oxitocina é de 1 a 6 minutos, e a resposta clínica é rápida após a infusão intravenosa. A administração de infusão IV requer o uso de uma bomba de infusão. A ocitocina pode ser administrada como injeção intramuscular (IM) (dose total de 10 U) para sangramento pós-parto, e a resposta clínica ocorre dentro de 3 a 5 minutos. Para o tratamento adjuvante do aborto, 10 a 20 mU/min é administrada até uma dose total de 30 U/12 h.1

Oxitocina é compatível com heparina, hidrocortisona succinato de sódio, insulina (regular), meperidina, morfina, cloreto de potássio, complexo de vitamina B com C, e warfarina se usada como administração de Y-site.

Os efeitos colaterais da oxitocina são muito raros, mas ocasionais náuseas e vômitos têm sido relatados. O único efeito secundário grave é a hiponatremia dilucional, que pode acontecer com o uso prolongado. A infusão IV rápida está associada a hipotensão e taquicardia. Esta droga não deve ser administrada como um bolo intravenoso. A dinoprostona e o misoprostol podem aumentar o efeito terapêutico da oxitocina, e a terapia deve ser modificada em conformidade. A única contra-indicação para o uso da ocitocina seria a hipersensibilidade ao fármaco. Esta droga é provavelmente o agente uterotônico mais seguro.3

Metilergonovina (Methergine)

Metilergonovina é um alcalóide semi-sintético do ergot que é aprovado pelo FDA para prevenção e tratamento de hemorragia pós-parto e pós-aborto causada por atonia uterina ou subinvolução. A metilergonovina causa contração generalizada do músculo liso no qual os segmentos superior e inferior do útero se contraem tetanicamente.

Está disponível em comprimidos de 0,2-mg e é usado de 0,2 mg 3 a 4 vezes/dia no puerpério durante 2 a 7 dias. (Puerpério é o período de tempo após o parto, quando o útero da mãe encolhe e as outras alterações funcionais e anatómicas da gravidez são resolvidas). O início de acção da metilergonovina é dentro de 5 a 10 minutos, com uma biodisponibilidade de 60%. A dose IM é de 0,2 mg após o parto no ombro anterior, após o parto da placenta, ou durante o puerpério; a dose pode ser repetida, conforme necessário, em intervalos de 2 a 4 horas. O início da dose de IM é de 2 a 5 minutos, com uma biodisponibilidade de 78%. Este fármaco não deve ser administrado por via intravenosa de rotina, devendo ser refrigerado quando armazenado.4

As alcalóides Ergot estão contra-indicados com inibidores potentes do CYP450 3A4 (inclui inibidores da protease, antifúngicos azole e alguns antibióticos macrolídeos); com hipertensão; com toxemia; e na gravidez.

Cautela: A constrição prolongada dos vasos uterinos e/ou aumento do tónus miométrico pode levar a uma redução do fluxo sanguíneo da placenta. Isto tem contribuído para retardar o crescimento fetal nos animais. A metilergonovina destina-se a ser utilizada após o parto do bebé, e entra no leite materno. Esta droga deve ser usada com extremo cuidado em pacientes com hipertensão ou pré-eclâmpsia, especialmente se a efedrina (um agente vasoconstritor) já estiver administrada.5

A combinação do produto oxitocina e ergometrina (Syntometrine) não é usada nos EUA.

Misoprostol (Cytotec)

Esta droga é um análogo sintético de prostaglandina E1 disponível em comprimidos de 100 e 200 mcg. O misoprostol aumenta o tônus uterino e diminui o sangramento pós-parto. É usado em quatro casos diferentes, como se segue. A primeira aplicação não é uma preocupação da unidade de parto e parto.

Prevenção de úlceras induzidas por AINE: Oral: 200 mcg 4 vezes/dia com alimentos; se não for tolerada, pode diminuir a dose para 100 mcg 4 vezes/dia com alimentos. A última dose do dia deve ser tomada na hora de deitar.

Horragia pós-parto: Prevenção ou tratamento de HPP grave na presença de atonia uterina.

Interrupção médica da gravidez: Oral: Usar como coadjuvante da mifepristona para a interrupção médica de uma gravidez intra-uterina. Para este propósito, o misoprostol 400 mcg é administrado oralmente no 3º dia (2 dias após a administração da mifepristona) a menos que o aborto tenha ocorrido e tenha sido confirmado por exame clínico ou ultra-sonográfico.

Insdução do aborto ou amadurecimento cervical (usos não rotulados): Intravaginal: 25 mcg (1/4 de comprimido de 100-mcg); pode repetir em intervalos não mais frequentes do que a cada 3 a 6 horas. Não deve ser usado em pacientes com parto cesáreo prévio ou cirurgia uterina maior prévia.4

Misoprostol é um medicamento solúvel em água e é rapidamente absorvido após uso sublingual, oral, vaginal e retal. O método mais comum de administração do misoprostol para a HPP é o retal. A dose geralmente varia de 800 a 1.000 mcg. Após a administração rectal, os níveis plasmáticos são mantidos por mais tempo do que a administração sublingual. Quando usado oralmente, o fármaco é submetido a uma série de reacções químicas, convertendo-o num análogo de prostaglandina F, muito semelhante ao Hemabate (carboprost). Portanto, se o Hemabate falhou, o uso do misoprostol seria irracional. Este medicamento não exacerba o broncoespasmo em pacientes com asma, o que é uma vantagem sobre o Hemabate. Uma grande vantagem deste medicamento é que não é sensível ao calor e pode ser armazenado em unidades hospitalares de parto e parto.6 Alguns efeitos secundários relatados incluem diarreia, tremores, pirexia e dores de cabeça.

Carboprost (Hemabate)

Prostaglandinas aumentam a contratilidade uterina e causam vasoconstrição. A prostaglandina mais utilizada é a 15-metil prostaglandina F 2a (Hemabate). Carboprost é usado para três indicações diferentes.

Sangria uterina pós-parto refratária: Dosagem IM, inicial: 250 mcg; se necessário, pode repetir em intervalos de 15 a 90 minutos; dose máxima total, 2 mg (8 doses).

Aborção: Dosagem IM: 250 mcg, depois 250 mcg a intervalos de 1,5 a 3,5 horas, dependendo da resposta uterina; pode ser administrada uma dose de 500 mcg se a resposta uterina não for adequada após várias doses de 250 mcg; não exceder 12 mg de dose total ou administração contínua durante >2 dias.6

Cistite hemorrágica (uso não rotulado/investigacional): Irrigação da bexiga: 50 mL (0,1-1,0 mg/dL como solução) incutidos na bexiga 4 vezes/dia durante 1 hora.

O medicamento é fornecido em ampolas de 250-mcg e trometamina 83-mcg/mL e é administrado como uma ampola para injecção IM. Em 75% dos casos, uma resposta clínica bem sucedida é alcançada em 30 minutos. A resposta clínica pode ser aumentada com o uso concomitante de oxitocina. Este medicamento e outros agentes uterotónicos são menos eficazes na corioaminonite. Para a administração de IM, a injeção é dada em profundidade, e o local é rotacionado se forem necessárias injeções repetidas. Este fármaco não deve ser administrado por via intravenosa, pois pode resultar em broncoespasmo, hipertensão, vómitos ou anafilaxia. O Carboprost deve ser refrigerado quando armazenado.7

Os efeitos secundários relatados incluem náuseas, vómitos, diarreia, broncoespasmo, e hipertensão. A recomendação é que o medicamento seja administrado com cautela a pacientes com doença hepática ou cardiovascular, asma ou hipersensibilidade ao medicamento.

Conclusões

Em unidades de parto e parto, o padrão de cuidados para o tratamento da HPP é a oxitocina, e não deve haver mudança nesta prática. O custo da oxitocina é relativamente baixo, e está facilmente disponível. As recentes directrizes da OMS sobre a prevenção da HPP recomendam que a ocitocina seja utilizada por pessoal clínico qualificado, mas isto não deve impedir o pessoal qualificado na administração de uterotónicos (mas não qualificado no tratamento activo) de administrar o fármaco. Em unidades com manejo ativo da terceira etapa do trabalho de parto, a equipe precisa ser treinada para garantir que tenha as habilidades para usar a uterotônica injetável e para implementar os protocolos. Em unidades onde este nível de proficiência não está disponível, o misoprostol pode ser considerado como o fármaco de eleição, sendo recomendado começar com a dose mais baixa eficaz para evitar os efeitos secundários deste fármaco.8

Embora o uso profilático EV e IM de alcalóides ergot durante a terceira etapa do trabalho de parto seja eficaz na redução da perda de sangue e na prevenção da HPP, os efeitos adversos destes agentes (vômitos, elevação da pressão arterial e dor após o nascimento que requer analgesia), em particular através da via de administração EV, não são muito favoráveis.

O uso de metilergonovina mais oxitocina foi associado a uma pequena mas significativa redução na incidência de HPP (perda de sangue ≥500 mL) em comparação com a oxitocina isoladamente, independentemente da dose (5 U ou 10 U). Outros estudos não indicam diferença na HPP grave (perda de sangue ≥1.000 mL) com a combinação metilergonovina mais oxitocina. Contudo, a adição de metilergonovina à oxitocina aumentou a incidência de hipertensão arterial e vómitos, e estes efeitos nocivos devem ser tidos em conta na determinação da melhor terapia.1

Oxitocina é o fármaco de eleição na prevenção da HPP porque é pelo menos tão eficaz como os alcalóides do ergot ou as prostaglandinas e tem menos efeitos secundários. O Misoprostol tem um papel na prevenção da HPP. Este medicamento tem mais efeitos secundários, mas é barato, resistente ao calor e à luz e não requer seringas e capacidades parentéricas.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Usando a injeção intra-umbilical de oxitocina na prática rotineira com manejo ativo da terceira etapa do trabalho de parto: um ensaio controlado randomizado. Obsteto Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of third stage labor, a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Evitando a remoção manual da placenta: avaliação da injeção intra-umbilical da uterotônica usando a técnica de Pipingas para o manejo da placenta aderente. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rectal misoprostol versus oxitocina no manejo da terceira etapa do trabalho de parto. J Obsteto Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Misoprostol oral na prevenção da hemorragia pós-parto em comunidades pobres em recursos: um ensaio controlado aleatório. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. The length of the third stage of labor and the risk of postpartum hemorrhage. Obsteto Gynecol. 2005;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol para tratar a hemorragia pós-parto: uma revisão sistemática. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. Terceira etapa do trabalho de parto. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.