Addyi

EFEITOS LATERAIS

As seguintes reacções adversas são discutidas com mais detalhe em outras secções da rotulagem:

• Hipotensão e síncope
• Depressão SNC

Experiência de ensaios clínicos clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

A dose aprovada de 100 mg de ADDYI na hora de dormir foi administrada a 2.997 mulheres na pré-menopausa com HSDD adquirida e generalizada em ensaios clínicos, das quais 1672 receberam tratamento por pelo menos 6 meses, 850 receberam tratamento por pelo menos 12 meses, e 88 receberam tratamento por pelo menos 18 meses .

Dados de cinco ensaios aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo em mulheres pré-menopausadas com HSDD

Os dados apresentados abaixo são derivados de cinco ensaios aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo, realizados em mulheres pré-menopausadas com HSDD adquirida e generalizada, durante 24 semanas. Nesses cinco ensaios, a frequência e a quantidade de uso de álcool não foi registrada. Três desses ensaios (Estudos 1 a 3) também forneceram dados de eficácia. Um desses estudos (Estudo 5) não avaliou a dose de 100 mg para dormir.

Em quatro estudos, 100 mg de ADDYI na hora de dormir foi administrado a 1543 mulheres na pré-menopausa com HSDD, das quais 1060 completaram 24 semanas de tratamento. A população do ensaio clínico era geralmente saudável, com condições médicas comorbitárias significativas ou medicamentos concomitantes. A faixa etária foi de 18-56 anos com idade média de 36 anos e 88% eram caucasianas e 9% negras.

Reações adversas graves foram relatadas em 0,9% e 0,5% dos pacientes tratados com ADDYI e placebo, respectivamente.

Reações adversas que levaram à descontinuação

A taxa de descontinuação devido a reações adversas foi de 13% entre os pacientes tratados com 100 mg de ADDYI no leito e 6% entre os pacientes tratados com placebo. A Tabela 1 mostra as reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação em quatro ensaios em mulheres pré-menopausadas com HSDD.

Tabela 1. Reações adversas* que levam à descontinuação em Randomized, Double-blind, Ensaios Placebocontrolados em Mulheres Premenopausadas com HSDD

Reacções adversas mais comuns

A tabela 2 resume as reacções adversas mais comuns relatadas em quatro ensaios em mulheres pré-menopausadas com HSDD. Esta tabela mostra as reações adversas relatadas em pelo menos 2% dos pacientes tratados com ADDYI e com maior incidência do que com placebo . A maioria dessas reações adversas começou nos primeiros 14 dias de tratamento.

Tabela 2. Reações adversas comuns* em Randomized, Double-blind, Ensaios controlados por placebo em mulheres em pré-menopausa com HSDD

Reacções adversas menos comuns

Em quatro ensaios em mulheres na pré-menopausa com HSDD tratadas com 100 mg de ADDYI na hora de dormir, menos reacções adversas comuns (relatadas em ≥1% mas <2% dos doentes tratados com ADDYI e com uma incidência mais elevada do que com

• Ansiedade (ADDYI 1.8%; placebo 1,0%),
• Constipação (ADDYI 1,6%; placebo 0,4%),
• Dores abdominais (ADDYI 1,5%; placebo 0,9%),
• Metrorragia (ADDYI 1,4%; placebo 1,4%),
• Rash (ADDYI 1,3%; placebo 0.8%),
• Sedação (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%), e
• Vertigem (ADDYI 1%; placebo 0,3%),

Apendicite

Nos cinco ensaios em mulheres pré-menopausadas com HSDD, a apendicite foi relatada em 6/3973 (0.2%)pacientes tratados com flibanserina, enquanto não houve relato de apendicite nos pacientes tratados com placebo em 1905.

Lesão acidental

Em cinco ensaios em mulheres na pré-menopausa com DSH, foi relatada lesão acidental em 42/1543 (2,7%)pacientes tratados com ADDYI e 47/1905 (2,5%) pacientes tratados com placebo. Entre estes 89 pacientes com lesões experimentais, 9/42 (21%) pacientes tratados com ADDYI e 3/47 (6%) pacientes tratados com placebo relataram reações adversas consistentes com depressão do SNC (por exemplo, sonolência, fadiga ou sedação) dentro das 24 horas precedentes.

Reações adversas em pacientes que relataram uso de contraceptivos hormonais

Em quatro ensaios em mulheres com HSDD antes da menopausa, 1466 pacientes (43%) relataram uso concomitante de contraceptivos hormonais (HC) na matrícula do estudo. Estes ensaios não foram desenhados prospectivamente para avaliar a interatividade entre ADDYI e HC. Os pacientes tratados com ADDYI que reportaram o uso de HC tinham uma maior incidência de tonturas, sonolência e fadiga em comparação com pacientes tratados com ADDYI que não reportaram o uso de HC (tonturas 9,9% em não usuários de HC, 13,4% em usuários de HC; sonolência 10,6% em não usuários de HC, 12,3% em usuários de HC; fadiga 7,5% em não usuários de HC, 11,4% em usuários de HC). Não houve diferenças significativas na incidência dessas reações adversas em pacientes tratados com placebo que relataram ou não o uso do HC .

Dados de outros ensaios

Ocorreu um óbito em uma mulher de 54 anos de idade na pós-menopausa tratada com 100 mg de ADDYI na hora de dormir(ADDYI não é aprovado para o tratamento de mulheres na pós-menopausa com HSDD) . Esta paciente tinha um histórico de hipertensão e hipercolesterolemia e consumo de álcool basal de 1-3 bebidas por dia. Ela morreu de intoxicação alcoólica aguda 14 dias após o início da TDAYI. A concentração de Bloodalcohol na autópsia foi de 0,289 g/dL. O relatório da autópsia também observou doença arterial coronária. A relação entre a morte desta paciente e o uso de ADDYI é desconhecida.

Hipotensão, síncope e depressão do SNC Em estudos de sujeitos saudáveis

Hipotensão, síncope e depressão do SNC com álcool

Administração de álcool e ADDYI ao mesmo tempo

O primeiro estudo de interação com álcool foi realizado em 25 sujeitos saudáveis (23 homens e 2 mulheres na pré-menopausa). O estudo excluiu sujeitos que bebiam menos de cinco bebidas alcoólicas por semana e aqueles com história de hipotensão ortostática, ou síncope. Uma dose única de 100 mg de ADDYI foi administrada atualmente com 0,4 g/kg ou 0,8 g/kg de álcool pela manhã; o consumo de álcool foi superior a 10 minutos; a hipotensão ou síncope com necessidade de intervenção terapêutica (sais de amônia e/ou colocação na posição supina ou Trendelenberg) ocorreu em 4 (17%) dos 23 sujeitos co-administrados com 100 mg de ADDYI e 0.4g/kg de álcool (equivalente a duas latas de 12 onças de cerveja contendo 5% de álcool, dois copos de 5 onças de vinho contendo 12% de álcool, ou dois shots de 1,5 onça de bebida espirituosa à prova de 80 em uma pessoa de 70 kg). Nestes quatro sujeitos, todos homens, a magnitude das reduções da pressão arterial sistólica variou de 28 a 54 mmHg e a magnitude das reduções da pressão arterial diastólica variou de 24 a 46 mmHg. Inadição, 6 (25%) dos 24 sujeitos co-administraram 100 mg de ADDYI e 0,8 g/kg de álcool (latas equivalentes de 12 onças de cerveja contendo 5% de álcool, quatro copos de 5 onças de vinho contendo 12% de álcool, ou quatro doses de 1,5 onça de bebida alcoólica 80 em uma pessoa de 70 kg) experimentaram ortoestatilcipotensão quando de pé a partir de uma posição sentada. A magnitude da redução da pressão arterial sistólica nestes 6 sujeitos variou de 22 a 48 mmHg, e a redução da pressão arterial diastólica variou de 0 a 27 mmHg. Um destes sujeitos necessitou de intervenção terapêutica (sais de amoníaco e colocação supina com o pé do leito elevado). Não houve eventos que exigissem intervenções terapêuticas quando o ADDYI oralcohol foi administrado sozinho.

Neste estudo, foi relatada sonolência em 67%, 74% e 92% dos indivíduos que receberam ADDYI sozinho,ADDYI em combinação com 0,4 g/kg de álcool e ADDYI em combinação com 0,8 g/kg de álcool, respectivamente. .

No segundo estudo de interação alcoólica, 96 mulheres saudáveis na pré-menopausa receberam uma dose única de 100 mgADDYI simultaneamente com 0,2 g/kg, 0,4 g/kg ou 0,6 g/kg de álcool (equivalente a uma, duas ou três bebidas alcoólicas em uma pessoa de 70 kg, respectivamente) pela manhã. Foram excluídos do estudo indivíduos com história de síncopes, hipotensão ortostática, eventos hipotensos e tonturas, e indivíduos com pressão arterial sistólica em repouso inferior a 110 mmHg ou pressão arterial diastólica inferior a 60 mmHg.

Neste estudo, nenhum indivíduo experimentou síncope ou hipotensão que necessitasse de intervenção terapêutica. Entretanto, indivíduos que já estavam hipotensos (pressão arterial abaixo de 90/60 mmHg) ou sintomáticos (por exemplo, tontura) enquanto na posição semi-recostada não tinham permissão para realizar medições ortostáticas, e aqueles que estavam com pressão arterial abaixo de 90/40 mmHg enquanto na posição semi-recostada tinham pressão arterial repetida até que fosse considerado seguro para eles mudarem de posição. Mais sujeitos tiveram medidas ortostáticas ausentes ou atrasadas (em geral, devido a hipotensão ou tonturas) quando receberam ADDYI e álcool, em comparação com aqueles que receberam álcool sozinho ou ADDYI sozinho. Esse padrão de medidas ortostáticas ausentes ou tardias é preocupante para o risco de hipotensão e síncope se esses indivíduos tivessem recebido ADDYI e álcool sozinhos.

Neste estudo, a sonolência foi relatada em 81-89% dos indivíduos que receberam ADDYI com álcool, comparado a 25-41% dos indivíduos que receberam ADDYI sozinhos e 84% dos indivíduos que receberam ADDYI sozinhos. A tontura foi relatada em 27-40% dos sujeitos que administraram ADDYI com álcool, em comparação com 6-20% dos sujeitos que administraram álcool sozinhos e 31% dos sujeitos que tomaram ADDYI sozinhos. .

Uso de álcool em vários intervalos de tempo antes da administração do ADDYI

Num terceiro estudo de interação com álcool, 64 mulheres saudáveis na pré-menopausa consumiram 0,4 g/kg de álcool (equivalente a 2 bebidas alcoólicas em uma pessoa de 70 kg) duas, quatro ou seis horas antes de receberem o ADDYI 100 mg ou placeboin à tarde. O estudo excluiu sujeitos com história ou presença de hipotensão ortostática, história de hipotensão, síncope ou tonturas. Antes de receberem o álcool, os sujeitos do braço ADDYI tinham tomado ADDYI durante três dias para atingirem um estado estável. A síncope ocorreu em um indivíduo que recebeu álcool sozinho.

As incidências de hipotensão ortostática e hipotensão (pressão arterial abaixo de 90/60 mmHg) em todos os timepoints foram semelhantes entre os indivíduos que receberam álcool antes do ADDYI, indivíduos que receberam álcool sozinho e indivíduos que receberam ADDYI sozinhos. Três sujeitos foram incapazes de permanecer de pé devido à sensação de tonturas ou hipotensão; dois após a administração de álcool e ADDYI separados por 2 e 6 horas, e um sujeito que recebeu ADDYI sozinho.

Neste estudo, foi relatada sonolência em 35-53% dos sujeitos administrados ADDYI e álcool, em comparação com 5-8% dos sujeitos que tomaram álcool sozinho e 50% dos sujeitos que tomaram ADDYI sozinhos. A tontura foi relatada em 5-13% dos indivíduos administrados com ADDYI e álcool, em comparação com 0-3% dos indivíduos que tomam álcool sozinhos e 12% dos indivíduos que tomam ADDYI sozinhos.

Uso de álcool à noite antes de dormir ADDYI Administration

Em outro estudo de interação com álcool, 24 mulheres na pré-menopausa consumiram 0,4 g/kg de álcool (equivalente a 2 bebidas alcoólicas em uma pessoa de 70 kg) durante a refeição noturna duas horas e meia antes de tomar ADDYI 100 mg na hora de dormir. Não houve casos de síncope. Ao levantar-se na manhã seguinte, a incidência de hipotensão foi de 23% entre os indivíduos administrados ADDYI após a ingestão de álcool, 23% entre os indivíduos administrados apenas com álcool e 36% com ADDYI apenas. Nenhum caso de sonolência ou vertigem foi relatado neste estudo. As conclusões são limitadas porque a pressão arterial e as medidas ortostáticas só foram tomadas após a administração de ADDYI na manhã seguinte.

Hipotensão e síncope com fluconazol

Em um estudo de interação farmacocinética de 100 mg de ADDYI e 200 mg de fluconazol (um inibidor de CYP3A4 moderado, um inibidor de CYP2C9 moderado e um inibidor de CYP2C19 forte) em indivíduos saudáveis,A hipotensão ou síncope que requer colocação supina com pernas elevadas ocorreu em 3/15 (20%) indivíduos tratados com ADDYI concomitante e fluconazol em comparação com nenhuma dessas reacções adversas em indivíduos tratados com ADDYI sozinho ou fluconazol sozinho. Um destes 3 sujeitos não reagiu com uma pressão arterial de 64/41 mm Hg e necessitou de transporte para o departamento de emergência hospitalar onde necessitou de soro fisiológico. Devido a estas reacções adversas, o estudo foi interrompido. Neste estudo, o uso concomitante de ADDYI e fluconazol aumentou em 7 vezes a exposição à flibanserina.

Síncope com Ketoconazol

Em um estudo de interação farmacocinética de 50 mg de flibanserina e 400 mg de cetoconazol, um inibidor de CYP3A4 forte, a síncope ocorreu em 1/24 (4%) indivíduos saudáveis tratados com flibanserina eketoconazol concomitantes, 1/24 (4%) recebendo flibanserina sozinhos, e nenhum indivíduo recebendo cetoconazol sozinho. Neste estudo, o uso concomitante de flibanserina e cetoconazol aumentou a exposição à flibanserina 4,5 vezes .

Syncope In Poor CYP2C19 Metabolizers

Em um estudo farmacogenômico de 100 mg de ADDYI em indivíduos que eram pobres ou extensivos CYP2C19metabolizantes, a síncope ocorreu em 1/9 (11%) indivíduos que eram CYP2C19 metabolizantes pobres (este subjetivo é um 3.2 vezes maior exposição a flibanserina em comparação com os metabolizadores extensivos de CYP2C19) em comparação com as reações adversas nos indivíduos que eram metabolizadores extensivos de CYP2C19 .

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