A troponina I é útil para prever o risco intra-hospitalar de pacientes com angina instável num hospital comunitário? Resultados de um estudo prospectivo | Revista Española de Cardiología

INTRODUÇÃO

A angina instável é o principal motivo de internação na unidade de cardiologia de hospitais comunitários. A estratificação eficaz e confiável do risco o mais rápido possível nestes pacientes é uma das tarefas mais frequentes do cardiologista clínico.1,2

A detecção da elevação da troponina em pacientes com angina instável (indicativo de dano miocárdico mínimo não detectável pelos marcadores enzimáticos clássicos) tem constituído nos últimos anos um marcador de risco de primeira ordem nestes pacientes3-8. Entretanto, algumas questões devem ser consideradas antes da aplicação dos resultados publicados na prática diária de um hospital comunitário: A maioria destes trabalhos corresponde a estudos feitos em hospitais terciários (onde tratamentos invasivos são facilmente disponíveis) e muitos deles são estudos multicêntricos que não foram especificamente concebidos para determinar a utilidade da troponina per se, mas a eficácia de diferentes tratamentos9-11. O ponto de corte para a previsão de eventos varia muito. 3-6Finalmente, há poucos dados publicados em hospitais espanhóis e menos ainda em hospitais comunitários.

Por estas razões, antes de introduzir a troponina I na prática diária para a estratificação do risco em pacientes com angina instável, decidimos fazer um estudo prospectivo para avaliar a verdadeira utilidade deste parâmetro e sua relação com os preditores clássicos, e para determinar o melhor ponto de corte para o nosso centro.

METHODS

Grupo de estudo

O grupo de estudo foi constituído por 82 pacientes consecutivos internados em nosso hospital de janeiro a agosto de 2000 com diagnóstico final de angina instável (confirmado pelo cardiologista responsável após exame da evolução clínica e resultados de todos os estudos complementares, além da troponina I). Cinqüenta e sete pacientes (70%) eram homens, a idade média era 67±10 anos; 51 pacientes (62%) tinham angina em repouso e 31 (38%) tinham angina de esforço. A angina pós-infarto foi excluída para eliminar qualquer possível distorção dos resultados em relação à troponina. As características do grupo de estudo estão resumidas na Tabela 1.

Em conformidade com o protocolo habitual, todos os pacientes foram tratados com ácido acetilsalicílico, heparina de baixo peso molecular em dose anticoagulante, nitratos e beta-bloqueadores (a menos que contraindicados). O cateterismo cardíaco foi solicitado no hospital terciário de referência (para revascularização em caso de anatomia coronariana favorável) em pacientes com infarto, insuficiência cardíaca ou angina recorrente. Se a evolução clínica foi favorável, foi realizado teste de estresse ou ecocardiograma com dobutamina antes da liberação. Se o resultado fosse negativo ou de baixo risco de isquemia, o paciente recebia alta, mas se fosse positivo (com tratamento médico), a cateterização era solicitada.

Considerando a realidade dos hospitais comunitários, eventos significativos durante a internação hospitalar foram definidos como a presença de infarto, insuficiência cardíaca, angina recorrente (reaparição de angina na ala de cardiologia, confirmada pelo cardiologista responsável, após administração de tratamento antiplaquetário, antitrombótico e antianginal), ou morte cardíaca. Estes são os eventos que um cardiologista clínico em um hospital comunitário deve antecipar o mais rápido possível para indicar um tratamento mais agressivo; no presente estudo foi avaliada a utilidade da troponina na obtenção de uma previsão precoce destes eventos. Os dados foram coletados prospectivamente durante a internação.

Exames complementares

Foi realizado um eletrocardiograma (ECG) no momento da admissão no serviço de emergência, admissão na enfermaria, 24 h após a admissão, na alta e sempre que o paciente reclamava de dor torácica. Em 32 casos (40%), foram detectadas alterações dinâmicas com dor (depressão do segmento ST de 1mm ou mais em qualquer eletrodo, exceto Vr, que normalizou quando a dor desapareceu em 30 casos; elevação reversível do segmento ST em 2 casos).

Creatine phosphokinase (CPK e subunidade MB) foram realizados controles na chegada ao serviço de emergência, às 6 h e após a admissão na enfermaria; se alguma determinação de CPK foi superior a duas vezes o valor de referência, o paciente foi diagnosticado como infarto e excluído do grupo de estudo. Determinações posteriores foram feitas em relação à evolução clínica. A elevação enzimática (após três análises normais) foi considerada um evento (infarto) em um paciente inicialmente internado por angina instável.

Troponina I foi determinada nos testes laboratoriais comuns feitos rotineiramente nos pacientes na primeira manhã da admissão. Em todos os casos, a determinação foi feita de 10 a 24 h após o episódio de dor torácica que motivou a admissão. Os cardiologistas responsáveis pelos pacientes não tiveram acesso ao resultado do estudo da troponina e o pessoal do laboratório desconhecia a evolução clínica do paciente. A intenção foi avaliar o verdadeiro poder deste marcador na previsão de eventos hospitalares sem adaptar o manejo clínico ao resultado desta determinação.

Troponina I foi determinada em um analisador Stratus-CS, por imunoanálise de partição radial em fase sólida. O produto resultante da reação enzimática com 4-metilumberilfosfato foi medido por fluorometria e foi diretamente proporcional à concentração de troponina I na amostra.

Análise estatística

As variáveis paramétricas foram expressas como média±desvio padrão e variáveis não paramétricas como medianas (percentil 25º-75º percentil). As variáveis qualitativas foram expressas como percentagens e comparadas através do teste do qui-quadrado. O odds ratio (OR) e o intervalo de confiança de 95% (IC) foram determinados.

Análises univariadas de sobrevivência foram feitas utilizando curvas de Kaplan-Meier (faixas logarítmicas) e análises multivariadas por regressão múltipla de Cox (incluindo variáveis que apresentaram P

O ponto de corte da troponina I (0,1 ng/ml) foi obtido pelas curvas ROC (o ponto mais próximo do ângulo superior esquerdo para a predição de episódios clínicos).

Em todos os casos, P

RESULTADOS

Evolução clínica

Na análise dos 82 pacientes do grupo de estudo durante a internação hospitalar, foi detectada angina recorrente em 28%, insuficiência cardíaca em 6%, infarto em 1% e morte cardíaca em 4%; ao todo, 31% dos pacientes tiveram um ou mais destes eventos. Um teste de estresse pré-descarga foi realizado em 54% dos casos, cateterismo coronário em 33% e revascularização em 18%.

Troponina I. Análise univariada

Em 42% dos casos (34 pacientes), troponina I>0,1 ng/ml. Não foram encontradas diferenças na história médica destes pacientes em relação àqueles que tinham troponina I

Patientes com elevação de troponina I tiveram mais episódios (47% versus 19%; OR=3,8 ; P=,01), angina mais recorrente (42% versus 19%; OR = 3.2 ; P=.04), maior freqüência de alterações eletrocardiográficas (59% versus 27%; OR=3.9 ; P=.008), e maior necessidade de cateterismo cardíaco (53% versus 25%; OR=3.4 ; P=.02) e revascularização (37% versus 11%; OR=4.6 ; P=.02) do que pacientes com troponina negativa (Tabela 2). Uma tendência não significativa foi observada para pacientes com elevação de troponina I ter maior incidência de insuficiência cardíaca (12% versus 2%), morte cardíaca (9% versus 0%) e teste de estresse positivo (44% versus 18%) (Tabela 2).

Previsão de eventos. Análise univariada e multivariada

Os pacientes com eventos (angina recorrente/insuficiência cardíaca/infarto/morte) tiveram história de angina mais freqüente (40% versus 20%; P=,08), cardiopatia isquêmica (75% versus 49%; P=,06), dislipidemia (58% versus 33%; P=.06), fração de ejeção P=,1), alterações eletrocardiográficas dinâmicas com dor (65% versus 30%; P=,008), troponina I >0,1 ng/ml (64% versus 32%; P=,01), e angina Braunwald tipo 3b (em repouso e sem gatilhos) (64% versus 42%; P=,1). Na Tabela 3 são mostrados os OR dessas variáveis para prever episódios.

Como observado, as mudanças de troponina I e ECG foram as variáveis mais consistentemente relacionadas com a ocorrência de eventos. Quando ambas as variáveis foram associadas, houve uma grande diferença na incidência de episódios em pacientes com troponina I e ECG positivos (12/19; 63%). Em contraste, a incidência de episódios foi muito semelhante em pacientes com troponina I positiva e ECG negativo (2/13; 15%), ECG positivo e troponina I negativa (3/13; 23%), e ECG negativo e troponina negativa (6/35; 17%) (Figura 1).

Fig. 1. A percentagem de episódios clínicos intra-hospitalares (morte/infarto/insuficiência cardíaca/ angina recorrente) baseados no eletrocardiograma (ECG) e troponina I. Pacientes com alterações eletrocardiográficas (ECG+) e troponina I>0.1 ng/ml (troponina+) teve significativamente (P

Parece que a variável troponina positiva e ECG (em oposição a uma única variável positiva ou ambas negativas) foi associada muito mais frequentemente à ocorrência de eventos (63% versus 18%; OR=7.8 ; P PP=.007) e a associação de troponina positiva-ECG (OR=7.2 ; P

DISCUSSÃO

No presente estudo encontramos que a troponina I foi um marcador útil para estratificação precoce do risco de episódios de sofrimento em pacientes hospitalizados por angina instável em um hospital comunitário. Um ponto de corte baixo (0,1 ng/ml) é um bom preditor de eventos (de acordo com o reagente utilizado e os pontos finais do estudo). Um subgrupo com maior risco poderia ser fácil e objetivamente identificado nas primeiras horas de admissão: pacientes com elevação de troponina e alterações eletrocardiográficas dinâmicas com dor. A ausência de elevação de troponina I em pacientes com diagnóstico de angina instável reduziu, mas não eliminou, o risco de episódios.

Troponina e estratificação de risco em angina instável

A estratificação de risco dos pacientes admitidos para angina instável é sem dúvida uma das atividades mais freqüentes dos cardiologistas na prática diária. Fatores como a pressão nos serviços hospitalares e as decisões terapêuticas precoces (tratamento invasivo ou conservador), e a demanda dos pacientes e seus familiares por informações prognósticas, fazem com que o cardiologista necessite de informações objetivas e confiáveis que possam ser obtidas com rapidez e facilidade. Estas informações devem ajudar a diferenciar, desde o primeiro momento, os casos em que o tratamento médico inicial é provavelmente adequado e a avaliação de risco pode ser limitada aos testes de estresse pré-descarga, e os pacientes com perfil de alto risco que requerem tratamento mais agressivo. É facilmente compreensível que as circunstâncias dos hospitais comunitários (os pacientes devem ser transferidos para outros hospitais para coronariografia e revascularização) tornem esta informação particularmente importante.

Nos últimos anos, foram desenvolvidos e publicados estudos nos quais as variáveis identificadas estão relacionadas com a probabilidade de eventos de sofrimento1-11. A elevação da troponina sem elevação dos marcadores clássicos de infarto em pacientes com angina tem sido apresentada como um sinal de dano miocárdico mínimo (indetectável por meio da elevação das enzimas clássicas) que está associado a um prognóstico menos favorável3. Sua utilidade na seleção de pacientes com dor torácica em serviços de emergência12-16 e sua confiabilidade no diagnóstico de infarto5 têm sido demonstradas, embora não proporcione um diagnóstico mais precoce do que os marcadores enzimáticos clássicos ou a mioglobina.

Não obstante, existem algumas questões a serem consideradas antes da aplicação efetiva deste parâmetro na prática diária da estratificação de risco em um hospital comunitário. Os estudos disponíveis são quase todos os estudos multicêntricos feitos em hospitais onde os tratamentos invasivos são facilmente disponíveis. Geralmente foram desenhados para identificar pacientes que podem se beneficiar de um ou outro medicamento ou procedimento, ao invés de avaliar o risco real dos pacientes9-11, às vezes com resultados contraditórios3. Por outro lado, a variabilidade dos pontos de corte3-6 é importante para definir um limiar sem experiência prévia. Finalmente, a informação disponível na Espanha e aplicável à realidade da prática em hospitais comunitários é escassa.

Por estas razões, antes de incluir a troponina I como marcador de risco em pacientes hospitalizados por angina instável (com todas as suas implicações), decidimos realizar este estudo prospectivo para analisar objetivamente o seu valor. Ao contrário de outros estudos, o cardiologista e o pessoal do laboratório não tinham informações sobre seus respectivos achados, a fim de evitar influenciar o manejo dos casos3. Para facilitar o trabalho do clínico e do laboratório, e dado o objetivo de analisar o prognóstico de todos os pacientes admitidos, uma única amostra obtida foi para exames laboratoriais comuns em cada caso, 10 h ou mais após a admissão para dor torácica (quando a troponina atingiu seu platô).A elevação da troponina I foi relacionada com uma maior incidência de todos os episódios (morte, angina recorrente, insuficiência cardíaca, necessidade de cateterização, revascularização ou teste de estresse positivo pré-descarga) que um cardiologista praticando em um hospital comunitário estaria interessado em prever desde o início. Nossos resultados confirmam os da maioria dos estudos anteriores sobre o desempenho deste marcador na predição de risco. Confirmamos isso no estabelecimento de um hospital comunitário sem análises repetidas (bastando incluir esse parâmetro analítico nos testes laboratoriais de rotina realizados na primeira manhã de admissão).

Outro ponto que consideramos foi a variabilidade dos pontos de corte. Como as referências citadas relatam pontos de corte muito diferentes de acordo com o centro, reagente ou variáveis definidas como eventos, definimos o ponto de corte (0,1 ng/ml) usando uma curva ROC de valores de troponina I em relação aos episódios que consideramos significativos na prática diária.

Troponina I e alterações eletrocardiográficas

Apesar da disponibilidade de novos marcadores bioquímicos de risco, o ECG ainda é uma ferramenta objetiva e muito útil para identificar pacientes hospitalizados por angina instável e com prognóstico menos favorável. Fundamentalmente a detecção da depressão do segmento ST com o episódio isquêmico está associada a um alto risco nesses pacientes.5,8,17,18

A detecção de alterações eletrocardiográficas dinâmicas com dor foi, juntamente com a elevação da troponina I, o principal preditor de eventos em pacientes hospitalizados por angina instável em nosso hospital comunitário. A natureza objetiva de ambas as variáveis (elevação ou não das enzimas e presença ou ausência de alterações eletrocardiográficas), sua fácil disponibilidade e precocidade (dados confiáveis estão disponíveis para estratificação de risco nas primeiras horas de admissão do paciente) tornam ambas ferramentas úteis para o cardiologista clínico no ambiente hospitalar comunitário, onde conclusões prognósticas e terapêuticas rápidas são essenciais.

Além disso, a natureza destas duas variáveis (alterações eletroca-rdiográficas e elevação da troponina I) parece sinérgica. Assim, no grupo de estudo (pacientes consecutivos hospitalizados com diagnóstico de angina instável), o subgrupo claramente de alto risco (63%) foi o subgrupo que apresentou elevação da troponina e alterações eletrocardiográficas. O resto dos subgrupos (que tinham uma única ou nenhuma destas variáveis presentes) apresentava risco semelhante (cerca de 20%). Uma elevação mínima da troponina (sem alterações eletrocardiográficas concomitantes) provavelmente envolve um risco baixo.

Também é digno de nota que pacientes com troponina I negativa tiveram um risco semelhante, independentemente de terem ou não alterações eletrocardiográficas. No entanto, o tamanho do grupo de estudo não permite uma análise mais exaustiva. É provável que este subgrupo contenha pacientes com ECG inconclusivo, sem elevação enzimática, o que pode envolver situações em que o diagnóstico e o prognóstico sejam duvidosos. Entretanto, a associação de ambos os parâmetros (dano miocárdico mínimo detectado pela troponina e isquemia grave detectada pelo eletrocardiograma) proporciona maior segurança e identifica consistentemente um subgrupo de alto risco.5,8

Não foi objetivo deste estudo avaliar a melhor estratégia de manejo, mas determinar o valor da determinação da troponina I em um hospital comunitário. Entretanto, parece lógico que pacientes admitidos por angina instável que apresentam alterações eletrocardiográficas e elevação da troponina estão em alto risco (63%) e constituem uma porcentagem controlável do total (19/82; 23%), portanto, desde o início devem receber tratamento máximo, monitoramento especial e encaminhamento imediato (sem estratificação adicional) ao hospital de referência para coronariografia e possível revascularização.

Além disso, o risco de pacientes com uma única variável positiva foi semelhante ao de pacientes sem variável positiva (cerca de 20%). Estes achados sugerem que pacientes sem positividade de ambas as variáveis devem ser estabilizados pelo tratamento médico e seu risco deve ser estratificado por um teste de estresse pré-descarga. Tais pacientes só devem ser encaminhados para tratamento invasivo se a evolução clínica ou os resultados do teste de estresse pré-descarga o justificarem.

Finalmente, outro achado interessante foi a evolução positiva dos pacientes com angina instável na ausência de alterações eletrocardiográficas ou elevação da troponina. Como em outros estudos3-19, verificamos que esses pacientes tinham um risco menor de sofrer eventos, mas não estavam de forma alguma livres de risco. De fato, a incidência de episódios foi muito semelhante (cerca de 20%) à dos pacientes que apresentaram um marcador positivo (troponina ou ECG). Portanto, mais uma vez parece que testes complementares são claramente úteis na definição do perfil de risco, mas a avaliação clínica é fundamental. Pacientes com diagnóstico de angina instável (por entrevista) devem ser internados (ou enviados a uma unidade de dor torácica) mesmo que a troponina ou o ECG seja negativo. Um teste de estresse precoce provavelmente ajudaria a estratificar ainda mais esses pacientes.12-16,20

Além do ECG e da troponina, a outra variável que teve valor independente na previsão de episódios foi a presença de cardiopatia isquêmica prévia. Esses pacientes provavelmente têm doença arterial coronária mais avançada e são mais vulneráveis a episódios (particularmente angina repetida nos primeiros dias de admissão).

Limitações

Em conformidade com as novas diretrizes publicadas21, alguns pacientes do grupo (aqueles que tinham elevação da troponina I) teriam sido diagnosticados como infarto agudo do miocárdio. Em qualquer caso, sentimos que seria útil fazer um estudo prospectivo antes de aplicar os resultados desses parâmetros à prática diária, dadas as importantes implicações que essa medida tem.

CONCLUSÕES

Troponina I é uma ferramenta útil para estratificação de risco em pacientes admitidos em um hospital comunitário para angina instável.

Um ponto de corte baixo (0,1 ng/ml) é o mais confiável (considerando o reagente usado e os objetivos definidos) para prever a ocorrência de eventos.

O poder preditivo da troponina I parece ser sinérgico com o do ECG. O subgrupo de pacientes com anormalidades em ambas as variáveis tem a maior probabilidade de episódios e provavelmente se beneficiará de um tratamento mais agressivo.

A ausência de elevação da troponina reduz o risco, mas não o elimina. Portanto, estes pacientes requerem estratificação adicional antes da alta.

ABREVIATIONS
CPK: creatina fosfoquinase
ECG: eletrocardiograma
(95% CI): intervalo de confiança de 95%
ng/ml: nanogramas/militro
OR: odds ratio
ROC: característica do operador receptor