5-HT3 antagonistas dos receptores para o tratamento de náuseas/vómitos

Introdução

Em 1957, J. H Gaddum e Zuleika P. Picarelli na Universidade de Edimburgo, descobriram dois subtipos de receptores de serotonina, os receptores M e D. A função dos receptores M e D poderia ser bloqueada por morfina e dibenzilina, respectivamente. Embora Gaddum e Picarelli possam não ter sido conhecidos na época, este foi o início da descoberta dos antagonistas dos receptores 5-HT3 ou antagonistas da serotonina, sendo o receptor 5-HT3 posteriormente encontrado para corresponder ao receptor M. Nos anos 70, John Fozard provou quemetoclopramida e cocaína eram antagonistas fracos do receptor 5-HT3. Fozard e Maurice Gittos eventualmente sintetizaram o primeiro antagonista verdadeiramente potente e seletivo do receptor 5-HT3 (5-HT3RA), ondansetron. No início dos anos 90 foram desenvolvidos os primeiros antagonistas selectivos do receptor 5HT3, ondansetron e granisetron. Tropisetron e dolasetron foram desenvolvidos em 1994 e 1997, respectivamente, seguidos pelo mais novo receptor 5-HT3antagonista de segunda geração, o palonosetron em 2003. A Figura 1 revela uma linha temporal dos 5-HTRAs aprovados pelo FDA (Figura 1).

Figura 1 Linha temporal dos antagonistas dos receptores 5-HT3 (5-HT3RAs)

O desenvolvimento dos receptores 5HT3 seletivosantagonistas melhorou drasticamente o tratamento de náuseas e vômitos. Os antagonistas seletivos dos receptores 5HT3 são a pedra angular da terapia antiemética para pacientes que recebem agentes quimioterápicos que fornecem um potencial antiemético moderado a alto.

Serotonina, 5-HT, é encontrada em todo o intestino e sistema nervoso central. No intestino, a 5-HT é encontrada nas células enterocromofínicas, que são os transdutores sensoriais que liberam 5-HT para ativar nervos aferentes intrínsecos (via receptores 5-HT4 e 5HT1P) e extrínsecos (via receptores 5HT3) primários.

Proximadamente 80% da serotonina corporal total é encontrada no trato gastrointestinal, sendo o restante dividido entre as plaquetas, que avidamente absorvem serotonina livre, e o sistema nervoso central. Noventa e cinco por cento da GI 5-HT é encontrada dentro dos grânulos das células enteroendócrinas (ECs) secretoras localizadas principalmente na base das criptas (1).

Fatores que podem levar à exocitose de 5-HT incluem: estímulos mecânicos como pressão luminosa ou mucosa, toxinas bacterianas (por exemplo toxinas da cólera), e citotoxicidas que danificam as células de forma não específica (por exemplo, cisplatina) (2).

Há também a clássica estimulação mediada por receptores viaβ-adrenérgicos, purinérgicos A2A/B e receptores muscarínicos, juntamente com inibidores α2-adrenérgicos, histamínicos tipo 3receptores e receptores A1 purinérgicos. Estes provavelmente atuam através da modulação intracelular Ca++, um cirurgião no qual está associado com liberação de 5-HT (1).

Serotonina pode estimular receptores 5-HT3 com secreções gástricas inibidoras resultantes, e estimular íons do complexo migratingmotor (MMCs) (3) (com realce das secreções intestinais acelerando assim o trânsito intestinal delgado) (4).Eles também estimulam contrações anormais e aferentes vagais induzindo náuseas (3).

5-HT3 antagonistas inibem a resposta do nervo aferente esplâncnico à distensão dolorosa e inibem a quimioterapia vagal responsesto induzida pela liberação de 5-HT. Também inibem a descarga de nervos secreto-motores, que actuam via VIP, eNO (1).

É sabido que certos agentes quimioterápicos libertam grandes quantidades de serotonina das células enterocromafínicas do intestino. A serotonina actua nos receptores 5-HT3 no intestino e no tronco cerebral. Os nervos vagais aferentes, o núcleo solitário (STN) e a área postrema (zona quimiorreceptora) são locais críticos onde se encontram os receptores 5-HT3. Quando as pacientes recebem quimioterápicos, a serotonina é liberada pelas células enterocromafínicas nos nervos vagais aferentes estimulantes do intestino grosso (através dos receptores 5-HT3) e esta ação inicia o vômito reflexo. Os antagonistas dos receptores 5-HT3 suprimem as náuseas e vómitos, inibindo a ligação da serotonina aos receptores 5-HT3. A maior concentração de receptores 5-HT3 é encontrada no núcleo do trato solitário (STN) e na zona de gatilho do aparelho aparelho químico (CTZ) do sistema nervoso central. Acredita-se que os antagonistas dos receptores 5-HT3 suprimem náuseas e vômitos nos locais STN e CTZ. Os antagonistas dos receptores 5-HT3 previnem a fromactivação da serotonina e sensibilizam os nervos aferentes vagais que causam náuseas e vômitos.

Granisetron, ondansetron e palonosetron têm uma especificidade de receptor ligeiramente diferente. O palonosetron é um antagonista altamente seletivo, de alta afinidade competitiva do receptor 5-HT3A, enquanto o granisetron é altamente específico para todos os subtipos de receptores 5-HT3, mas tem pouca ou nenhuma afinidade para os receptores 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT4. Ondansetronalso liga-se aos receptores 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenérgicos e muopioidreceptores (Tabela 1). A relevância clínica desses achados não é clara (7).

Tabela 1 Antagonistas do receptor 5-HT3
Tabela completa

Amtagonistas do receptor 5-HT3

As estruturas químicas dos primeiros amtagonistas do receptor 5-HT3 foram categorizadas em três classes maiores (7): (I) derivados de carbazole (ondansetron);(II) indozóis (granisetron); e (III) indozóis (dolasetron).Palonosetron é um antagonista altamente seletivo do receptor 5-HT3 de segunda geração que tem dois centros estereogênicos e pode existir como quatro esteroisômeros (8). Palonosetron tem uma meia-vida mais longa (40 h) e maior afinidade de ligação do receptor (>30 dobras) versus a primeira geração de 5-HT3RAs.

A segunda geração de palonosetron tem uma meia-vida muito mais longa que a primeira geração de antagonistas de 5-HT3 e uma afinidade de ligação do receptor de 5-HT3 maior que 30 dobras. Embora todos os antagonistas do 5-HT3 compartilhem dos mesmos mecanismos de ação, eles têm estruturas químicas diferentes, afinidades de ligação, respostas de dose eduração de efeitos. Eles são metabolizados de forma diferente e componentes diferentes do sistema citocromo P450 são predominantes no metabolismo dos antagonistas.

Existe uma correlação entre o número de alelos ActiveCYP 2D6 e o número de episódios de vômito que um paciente pode ter, ou seja, quanto mais alelos ativos um paciente tem, mais provável que ele não responda ao antiemético e vice-versa.

5-HT3 antagonistas do receptor são frequentemente usados em conjunto com esteróides glucocorticóides como a inchemoterapia com dexametasona induzindo náuseas e vômitos. Alguns estudos são usados para a administração intravenosa de antagonistas do 5-HT3, outros defendem a administração oral. O uso concomitante de antagonista do receptor NK1 aumenta significativamente a eficácia do antagonista 5-HT3 na quimioterapia ordelayed aguda induzindo náuseas e vômitos.

Em um estudo que foi uma meta análise de ensaios de controle randomizado comparando antagonistas do receptor 5-HT3 e antagonistas não 5-HT3 em pacientes pós-operatórios de cirurgia mamária, os antagonistas do 5-HT3 foram encontrados superiores ao placebo ou controles ativos na prevenção de pós-operatório de náuseas e vômitos (9). Os antagonistas do 5-HT3 foram também superiores ao placebo na prevenção de náuseas isoladamente e foram eficazes na redução de vômitos pós-operação e no uso de antiantieméticos de resgate. Os antagonistas do 5-HT3 não causaram uma incidência significativamente maior de eventos adversos em comparação ao placebo.

Estudos transversais comparando ganisetrona sozinha versus incombinação com dexametasona ou droperidol encontraram que a combinação mostrou maior eficácia do que a ganisetrona na náusea e vômito pós-operação (10-12). No entanto, na ausência de grandes ensaios aleatórios, nenhum agente isolado surgiu como padrão de cuidado para prevenir náuseas e vómitos pós operatórios em mulheres submetidas a cirurgia mamária (9).

5-HT3RA agentes

A administração intravenosa de 5-HT3 receptoresantagonistas é seguida de rápida distribuição dentro do corpo. O dolasetron é rapidamente eliminado (t1/2β <10 min)e metabolizado à forma ativa, hidrodolasetron. Uma enzima ubíqua, carbonil redutase, mediatestredução do dolasetron ao hidrodolasetron (13).Hydrodolasetron é 70% ligado à proteína plasmática e tema t1/2β de aproximadamente 7 h. É predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) CYP2D6 no fígado. Cinquenta e três por cento de uma dose intravenosa de Dolasetron é excretado inalterado na urina (13,14).

A dose adulta recomendada para Granisetron (Kytril) oral é de 2 mg uma vez por dia ou 1 mg duas vezes por dia de quimioterapia e radiação inemetogênica. Nos 2-mg de oncedailyregimen, 21-mg comprimidos ou 10 mL de granisetron oralsolução (2 colheres de chá, equivalente a 2 mg) é administrado 1 ampola antes da quimioterapia. No regime bi-diário de 1 mg, o primeiro comprimido de 1 mg ou 1 colher de chá (5 mL) de solução granisetronoral é administrado 1 hora antes da quimioterapia, e o segundo comprimido ou segunda colher de chá (5 mL) de solução oral, 12 horas após o primeiro (15). Como no caso doondansetron, o prolongamento do QT foi reportado com Granisetron (15). Agentes como ondansetron e dolasetron que bloqueiam os canais de sódio podem produzir QRSwidening, e o bloqueio dos canais de potássio pode levar ao QTprolongamento. Ondansetron e dolasetron podem prolongar os intervalos de QT em até cerca de 5% (16). Yavas e colegas realizaram um estudo prospectivo nos esforços para determinar os efeitos agudos do palonosetron nos parâmetros eletrocardiográficos (ECG) em pacientes com câncer (17). Embora o valor mediano do QTmin tenha sido maior após a administração de palonosetrons do que antes da administração de palonosetrons, a diferença não foi estatisticamente significativa (P=0,6) (17).

Assim, se os clínicos estavam preocupados em iniciar a 5-HT3RA em um paciente com problemas cardíacos pré-existentes, um intervalo QT próximo ao limite superior do normal, e o risco de potencial arritmogênico; então o palonosetron pode ser o 5-HT3RA de escolha, juntamente com a dosagem cautelosa, acompanhamento clínico próximo e frequente, e monitorização eletrocardiográfica frequente.

Granisetron é metabolizado pelo fígado através da desmetilaçãoN, oxidação do anel aromático, seguido de miconjuração (18). A semi-vida de eliminação do granisetronis entre 5 e 8 h. Ao contrário dos outros 5-HT3 receptorantagonistas, a principal via de metabolismo do granisetron é mediada pela isoenzima P450 CYP3A (14). A desobstrução é predominantemente pelo metabolismo hepático. Em voluntários normais, 11% da dose oral é eliminada sem alterações pela inurina, 48% como metabolitos na urina e 38% como metabolitos nas fezes em 48 horas (15).

Ondansetron tem um curto t1/2β de aproximadamente 3 a 5 h (19).Setenta a setenta e seis por cento do ondansetron é ligado à proteína. É extensivamente metabolizado via CYP3A4 no fígado pela hidroxilação do anel indole seguida de conjugação de glucuronida ou sulfato (14,19).

Palonosetron tem a maior semi-vida de eliminação de 40 h(Tabela 1) (20). É 62% ligado a proteínas plasmáticas (21). O fígado metaboliza aproximadamente 50% do palonosetron. Os dois metabólitos primários, N-oxi-palonosetron e 6-(S)-hidroxipalonosetron, são essencialmente inativos (14,21).

5-HT3RA agentes não disponíveis nos EUA, incluindo o ramosetron, e para doenças intestinais irritáveis, onde a diarréia é o sintoma dominante, o psinosetron e também o alosetron (o alosetron foi retirado do U.S. marketin 2000 devido a efeitos adversos), e só está disponível através de um programa restritivo de Avaliação de Risco e Estratégias de Mitigação (REMS) para pacientes que atendam às exigências de certezas.

É concebível que rotas múltiplas de administração simultânea de 5-HTRAs possam ser benéficas sob certas circunstâncias. Ryu e colegas realizaram um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego para comparar a eficácia e tolerabilidade de ramosetron intravenosos, orais e intravenosos em pacientes submetidos à colecistectomia laparoscópica com profilaxia de NVPO (22). Os pacientes foram alocados aleatoriamente para receber 0,3 mg de ramosetron intravenoso (grupo A), 0,1 mg de ramosetron oral (grupo B), ou a combinação de 0,1 mg de ramosetron oral e 0,3 mgof de ramosetron intravenoso (grupo C). Todos os pacientes receberam anestesia balanceada padronizada com desflurano e remifentanil. Náuseas pós-operatórias, vômitos, vômitos, dor e efeitos adversos foram avaliados em 0 a 2, 2 a 24 e 24 a 48 horas após a cirurgia. Verificaram que a combinação de 0,1-mg oral e 0,3-mg ramosetron intravenoso foi mais eficaz do que 0,3-mg ramosetron intravenoso ou 0,1-mg apenas ramosetron oral para a profilaxia de náuseas e vômitos após colecistectomia laparoscópica durante as primeiras 24 horas após a cirurgia (22).

Non-5-HT3RA agentes também podem ter antagonistas no receptor 5-HT3. A metoclopramida possui alguns efeitos antagonistas fracos no receptor 5-HT3R. A galanolactona, um diterpenoide encontrado no gengibre, é um 5-HT3A e é sentido como sendo pelo menos parcialmente responsável pelos mecanismos antieméticos do gengibre (23).

Polimorfismo genético no sistema do citocromo P450mono oxigenase, transportador de efluxo de drogas adenosinetrifosfato ligante da subfamília B membro 1 e 5-hidroxitriptamina tipo 3 subunidades receptoras de retiifferências em 5-HT3RAs interagindo com diferentes subtipos de 5-HT3receptores, também contribuem para a variação interindividual em resposta a diferentes antagonistas dos receptores de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (14).

Kaiser et al. mostraram que pacientes que eram ultrarapidmetabolizadores experimentaram mais vômitos quando comparados com metabolizadores extensos ou pobres quando administrados ondansetron e tropisetron no tratamento de quimioterápicos-induzidos e vômitos (24). Esta diferença foi previsivelmente mais pronunciada para o tropisetrão do que para o ondansetrão, porque o ondansetrão era principalmente dependente da CYP2D6isoenzyme para o metabolismo (14).

O membro 1 (ABCB1) do fármaco transportador de adenosina trifosfato (também conhecido como P-glycoprotein ou MDR-1) é uma bomba de efluxo transmembrana em muitos tecidos incluindo a barreira hematoencefálica (25).Os pacientes que eram homozigotos para o alelo ABCB1 3435Talle responderam melhor à terapia antiemética do que os indivíduos que eram heterozigotos ou homozigotos para o alelo ABCB1 3435C. Esta diferença atingiu significância estatística no grupo tratado com granisetron (26).

Sumário

Nausea e vômito está entre os sintomas mais angustiantes para muitos pacientes. A liberação de serotonina pode ocorrer em uma variedade de condições/intervenções médicas. A serotonina pode contribuir para náuseas e vômitos via ligação com o receptor 5-HT3 e nos estados onde este é um fator predominante, os antagonistas do receptor 5-HT3(5-HT3RAs) podem ser particularmente eficazes como antieméticos.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. A cisplatina aumenta a liberação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) a partir do intestino delgado isolado e perfumado vascularmente dos receptores 5-HT3. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, agonista receptor de 5-HT3 aseletivo estimula a motilidade humanaantral em jejum. Gastroenterologia 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, um agonista receptor 5-HT3 seletivo estimula o trânsito de pequenos cotovelos e relaxa o fundo gástrico no homem.Gastroenterologia 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. The 5-HT3receptor – a relação entre estrutura e função.Neurofarmacologia 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Antagonistas seletivos do receptor de serotonina 5-HT3 para náuseas e vômitos pós-operatórios: são todos iguais? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Farmacologia, farmacogenética e eficácia clínica de 5-hidroxitriptriptamina tipo 3 receptoresantagonistas para náuseas e vômitos pós-operatórios. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation ofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokineticchromatography with sodium cholate as chiral selector. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3 antagonistas da profilaxia de náuseas e vômitos pós-operatórios em cirurgia de mama: uma meta-análise. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron andondansetron para prevenção de náuseas e vômitos em pacientes internados submetidos a mastectomia radical modificada. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nauseaand vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, table ofcontents.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativenausea e vômito após cirurgia mamária: eficácia do ondansetron profilático e droperidol em estudo controlado por placebo arandomizado. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (dolasetron mesylate) injecção (prescrição de informação). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Pharmacology, pharmacogenetics, andclinical efficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 receptorantagonists for postoperative nausea and vomiting. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. Uma revisão dos antagonistas do granisetrão, 5-hidroxitriptriptamina3receptor, e outros antieméticos. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Efeitos cardiovasculares do i.v. granisetron a duas taxas de administração e doondansetron em adultos saudáveis. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Acute effect ofpalonosetron on electrocardiographic parameters incancer patients: a prospective study. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Injeção de kytril (cloridrato de granisetron) (prescrição de informação). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (ondansetron hydrochloride) injection premixed(presribinginformation). Research Triangle Park, NC:GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (palonosetron hydrochloride) injection (presribinginformation). Lugano, Suíça: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenous, oral, and the combination of intravenous and oral ramosetron for the prevention of nausea and vomiting after laparoscopiccholecystectomy: a randomized, double-blind, controlledtrial. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Efeito anti-5-hidroxitriptamina3 da galanolactona, diterpenoidisolada a partir do gengibre. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Tratamento anti-antiemético à base de 5-hidroxitriptamina tipo 3-receptor antagonistas de acordo com os genótipos do citocromo P-450 2D6. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polimorfismos desumanos MDR1 (P-glycoprotein): avanços recentes e relevância clínica. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Association of the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.