2.1. Ciclo glutamato-glutamina

Embora a astrocito-glutamina sintetase tenha a capacidade de remover amónia, esta não é a função principal desta enzima no cérebro. Ela desempenha um papel fundamental no ciclo glutamato-glutamina (que também é chamado de “ciclo glutamina-glutamato/GABA” uma vez que GABA é produzido por descarboxilação do glutamato). O glutamato, o neurotransmissor excitatório mais abundante do cérebro humano, precisa ser removido rapidamente da fenda sináptica por este ciclo, quando liberado da pré-sinapse após a estimulação, para evitar a superexcitação pós-sináptica, que pode resultar na morte celular. Em um primeiro passo, o glutamato é absorvido rapidamente por astrocitos através de transportadores de aminoácidos excitatórios (EAAT) 1-3. Os EAATs são dependentes do sódio e, portanto, dependem de um co-transporte de glutamato e sódio. Em outras palavras, o gradiente de sódio é a força motriz desse transporte e precisa ser continuamente regenerado por Na+/K+-ATPase dependente de energia. Em astrocitos, o glutamato de 1 mol é convertido em 1 mol de glutamina através do uso de 1 mol ATP e 1 mol de amônia. A glutamina é então transportada de volta aos neurónios através de sistemas de transporte de aminoácidos N e L (astrocitos) e sistema A (neurónios). Os sistemas N e A também são dependentes do sódio e, portanto, também dependem do funcionamento adequado do Na+/K+-ATPase. Em neurônios pré-sinápticos, a amônia é liberada da glutamina pela glutaminase ativada por fosfato. O glutamato é então armazenado em vesículas sinápticas e pode ser liberado novamente para a fenda sináptica. A amônia liberada pode ser reciclada por astrocitos e pode ser usada para a amidação do glutamato pela glutamina sintetase, formando assim a glutamina.

Este ciclo é o mecanismo chave para o controle da neurotransmissão glutamatégica no cérebro humano. Por este mecanismo, o gradiente íngreme entre a alta concentração intracelular de glutamato (até 12 mmol/L) nos neurônios e a baixa concentração de glutamato na fenda sináptica (1-3 µmol/L) pode ser mantido. Além disso, este ciclo é importante para o metabolismo da energia neuronal. O glutamato (e GABA) são sintetizados de novo nos neurônios glutamátricos pelo uso de 2-oxoglutarato causando uma drenagem constante dos intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico. Este é um mecanismo cataplerótico (catapleroísmo = reações usando intermediários do ciclo TCA e assim limitando o fluxo através do ciclo TCA) que causaria prejuízo energético e até mesmo morte celular se não fosse compensado. Os neurônios são metabolicamente deficientes, pois têm uma baixa atividade de carboxilase pirúvica. A carboxilase piruvada forma oxaloacetato de piruvato após a quebra glicolítica da glicose. Este é o mecanismo anaplerótico mais importante (anaplerismo = reacções que formam os intermediários do ciclo TCA). Entretanto, como os neurônios têm uma baixa atividade de carboxilase piruvada, eles não são capazes de restaurar completamente a perda de 2-oxoglutarato induzida pela síntese de glutamato de novo. Portanto, o ciclo glutamato-glutamina deve ser visto como um importante acoplamento bioenergético e metabólico entre as astrocitos e neurônios, que permite a transferência bidirecional de unidades de carbono e nitrogênio entre essas células.