Útero artificial – antecedentes de pesquisa para melhorar a sobrevivência e resultado de recém-nascidos de peso extremamente baixo

Introdução

Estima-se que 15 milhões de bebês por ano, nascem prematuros, antes de 37 semanas completas de gestação; um milhão morrem de complicações e contribuem significativamente para a morbidade infantil, ambas relacionadas a esta condição; infelizmente, estes dados estão fadados a aumentar. O nascimento prematuro é a causa de morte mais comum entre os bebês em todo o mundo, é definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como o parto antes da conclusão das 37 semanas de gravidez e é a segunda principal causa de morte em todo o mundo para crianças menores de cinco anos, após a pneumonia.

Existem três subcategorias de bebês prematuros, com base na idade gestacional: extremamente prematuro (menos de 28 semanas) (Figura 1) , muito prematuro (28 a 32 semanas), prematuro moderado a tardio (32 a 37 semanas); esta é a definição mais utilizada de nascimento prematuro . A evolução dos cuidados nas unidades de terapia intensiva neonatal, visando melhorar o manejo da gravidez de alto risco, medicina fetal / perinatal, melhorou significativamente o resultado do recém-nascido prematuro e extremamente prematuro, incluindo novas abordagens à antiga nêmesis da displasia broncopulmonar, que ainda afeta até 50% dos bebês nascidos antes da 28ª semana de gestação; além disso, a prematuridade tem consequências profundas para o curso das doenças cardiovasculares, metabólicas, neurológicas e pulmonares ao longo da vida. Os estudos de uma tecnologia médica artificial serão focados para emular as condições dentro do útero materno, que é capaz de incubar fetos humanos nascidos prematuros, e prevenir a grave morbidade que ocorre em bebês extremamente prematuros, através da recriação de um útero artificial. Nos últimos anos houve avanços significativos na realização de um útero artificial que poderia ter facilitado a sobrevivência e crescimento de fetos animais prematuros a partir das 23-24 semanas de gestação; também de acordo com considerações éticas , esta idade gestacional é o objetivo atual de “viabilidade fetal” , o ponto em que um feto tem uma chance de sobrevivência fora do útero, embora a morbidade e mortalidade de bebês prematuros nascidos antes de aproximadamente 28 semanas de gestação permaneçam altas. Elizabeth Chloe Romanis, advogada da Universidade de Manchester, que explorou a bioética de úteros artificiais, alertou que a tecnologia levantaria questões, incluindo sobre quais bebês deveriam ser testados, bem como as implicações a longo prazo de serem gestacionados em um útero artificial ( a lei abordaria fetos e bebês de forma diferente ), acrescentando que também há questões sobre como tal gestação poderia ser vista pela sociedade, particularmente se ela se tornar uma alternativa a uma gravidez “natural”. É claro que as questões legais e éticas emergentes da tecnologia devem ser discutidas agora, antes que o útero artificial se torne uma realidade. O útero artificial, como dispositivo de assistência médica, que deve estar pronto para testes em humanos nos próximos cinco anos, de acordo com o objetivo dos cientistas atuais na Holanda, é um projeto inovador na medida em que, em vez de ser um suporte de vida de emergência, trata o bebê prematuro como um feto por nascer. Este incrível plano, ficção científica para alguém, visa construir um ambiente semelhante à fisiologia do útero, envolvendo o bebê extremamente prematuro em líquido amniótico artificial, permitindo que os órgãos imaturos se desenvolvam como se permanecessem dentro do corpo da mãe. Se for bem sucedida, esta tecnologia pode melhorar significativamente os resultados de saúde dos bebés e talvez, em última análise, estar empenhada em apoiar a saúde das pessoas grávidas que tenham complicações importantes de condições médicas anteriores ou associadas à própria gravidez. Esta tecnologia poderia então também ser integrada por outras avaliações ultra-sônicas, com futuros protocolos personalizados baseados nas novas resistências vasculares, já conhecidas e aplicadas há décadas, que poderiam ajudar os clínicos no controle dos bebês dentro do útero artificial, tanto no crescimento quanto na hemodinâmica, nos vários distritos que são normalmente monitorados, durante a permanência do feto, que requerem vigilância intensiva, no útero da mãe.

Figura 1 Peso de nascimento extremamente baixo (ELBW); copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Niguarda Hospital Milano, Itália.

Estudo do feto no útero por Leonardo da Vinci

Dos “Cadernos de Anatomia”, criados graças aos estudos de autópsia, em Milão de 1509 a 1512, Leonardo da Vinci começou a examinar (desde 1507, com a colaboração de Marcantonio della Torre ) “o feto no útero” dando uma contribuição inovadora fundamental, não canalizada por mais de dois séculos: em particular, em 18 folhas (Figura 2), a posição correta do feto no útero, artéria uterina e sistema vascular da cérvix-vagina, foi desenhada com incrível precisão, pela primeira vez na história da medicina e a fisiologia fetal ( o feto imerso no líquido amniótico que não respira porque se afogaria ), são tocadas nas notas . Pela primeira vez, o útero tinha apenas uma cavidade, ao contrário das suas sete câmaras como Guido da Vigevano ilustrou e ao contrário da teoria de Hipócrates que previa as suas duas cavidades; em vez disso, a placenta era de uma vaca. Além disso, Leonardo levantou a hipótese de que o cordão umbilical transportava a urina do feto para fora do útero, e levava para dentro do feto o sangue materno.

Figura 2 Folha n.18 Leonardo da Vinci. Cadernos de Anatomia.

Ectogénese

Os cientistas acreditam que a ectogénese ( criando a vida do corpo ) não está muito longe e muitos deles argumentam que é uma tecnologia inevitável. Em 1924, John Burdon Sanderson Haldane, um cientista britânico conhecido por seus trabalhos em fisiologia, biologia e genética, conjuga ectogênese ( do ecto grego, “exterior”, e gênese, “geração” ), pensando no crescimento de um organismo fora do corpo através de um útero artificial. O cientista evolucionista imaginou que o útero artificial poderia se tornar popular até 2074 (que apenas uma pequena minoria – menos de 30% dos recém-nascidos – nasceria de mulher). A idéia da ectogênese já havia começado em 1880, pelo obstetra francês Etienne Stephane Tarnier, que construiu uma caixa de madeira, com um compartimento para uma caixa de água quente, para reduzir a mortalidade de bebês prematuros; seu projeto não se tornou muito mais tecnológico até 1950. Em 1960, foi inaugurada a primeira unidade de terapia intensiva para recém-nascidos amenicanos, projetada por Louis Gluck; as experiências começaram em incubadoras (que fornecem calor e umidade, mas nenhum dos nutrientes necessários para o crescimento do recém-nascido) e também tentaram a criação de uma placenta artificial, um órgão especializado complexo que deveria fornecer suporte de vida até que um feto se desenvolva até uma fase em que ele seja capaz de desempenhar essa função sozinho. Um útero artificial precisa de replicar todas as funções da placenta, os fluidos, as bactérias e outros equipamentos essenciais à realização da vida. O crescimento dos fetos humanos requer um útero artificial, como órgão substituto, que fornece nutrientes e oxigénio e, também, uma interface como a placenta; em vez disso, é claro, na incubadora, um bebé prematuro deve ter tubos inseridos no seu corpo para dar nutrição através de cateteres tipo agulha inseridos directamente nas veias; também serão sedados, pelo menos uma parte do tempo, para parar de puxar os tubos inseridos para fora e para diminuir ou prevenir qualquer desconforto ou dor.

Parto prematuro

Parto prematuro é geralmente definido como qualquer parto antes das 37 semanas completas de gestação; estima-se que 15 milhões de bebés nascem prematuros, globalmente . Estima-se que 15 milhões de bebés nascem demasiado cedo todos os anos; ou seja, mais de 1 em cada 10 bebés. Aproximadamente 1 milhão de crianças morrem a cada ano devido a complicações do parto prematuro, que é a causa mais comum de morte entre os bebês no mundo inteiro; o Dia Mundial da Pré-maturidade 17 de novembro, iniciado em 2011, é um esforço global para aumentar a conscientização sobre a pré-maturidade . O maior desafio enfrentado pelos especialistas em medicina perinatal são os bebês nascidos antes de completar a 37ª semana de gestação, pelo aumento de complicações graves tanto a curto como a longo prazo, devido a uma combinação de imaturidade de órgãos e lesão iatrogênica. As complicações neonatais a curto prazo foram observadas em neonatais de parto pré-termo eletivo (tanto para indicações maternas como fetais), sem dano cerebral ou mesmo mortalidade, com hipertensão materna grave ou proteinúria grave e retardo do crescimento intra-uterino para o mecanismo de proteção nos fetos. Para o parto prematuro, são factores de risco conhecidos : um parto prematuro prévio; gravidez múltipla; intervalo inferior a seis meses entre as gravidezes; fertilização in vitro; problemas de placenta, útero ou colo do útero; tabagismo e drogas; infecções do tracto genital inferior ou do líquido amniótico; condições crónicas, como tensão arterial elevada ou diabetes; hipertensão arterial gestacional; diabetes gestacional; rotura prematura das membranas pré-termo; sobre ou abaixo do peso antes da gestação; eventos de vida estressantes; aborto; lesão ou trauma ( da Mayo Clinic ); pequeno para idade gestacional e fetos com crescimento intra-uterino restrito. Um estudo americano avaliou 34.636 bebês prematuros nascidos com idade gestacional de 22 a 28 semanas de gestação, peso ao nascer de 401 a 1500 gr e nascidos em 26 centros da rede entre 1993 e 2012; este estudo de bebês prematuros extremamente prematuros nascidos em centros da NRN é a primeira revisão abrangente do nosso conhecimento para avaliar como as práticas de cuidado, as principais morbidades e a mortalidade evoluíram ao longo de um período de 20 anos. As descobertas demonstraram que estavam sendo feitos progressos e que os resultados dos bebês mais imaturos estão melhorando, uma redução modesta das morbidades graves foi observada, mas a displasia broncopulmonar aumentou; bebês prematuros sofrem de mortalidade e morbidade leva a pesquisa a criar novas maneiras de abordar esses pacientes.

Utero artificial

A primeira patente, para ilustração de um útero artificial, foi concedida, em 1955, a Greenberg, que começou a estudar e escrever sobre seu uso potencial no futuro. O desenho de Greenberg (Figura 3) incluía um tanque para colocar o feto cheio de líquido amniótico, uma máquina de ligação ao cordão umbilical, bombas de sangue, um rim artificial e um aquecedor de água. Cooper William, também teve sua patente nos EUA, em 1993, para outro sistema de suporte de vida para um bebê prematuro que permanece preso à sua placenta através do cordão umbilical: o sistema inclui câmaras superiores e inferiores separadas por uma divisória em forma de cúpula. A câmara inferior contém líquido fisiológico no qual o bebé está suspenso e a câmara superior contém uma atmosfera contendo oxigénio e um fornecimento de nutrientes para contacto com a placenta que repousa na parte superior da divisória em forma de cúpula. Já antes, em 1987, o Kuwabara Y, na Universidade Juntendo de Tóquio, e a sua equipa, foi o primeiro cientista a manter-se num útero artificial durante tanto tempo; foi desenvolvido um novo sistema de incubação extra-uterino utilizando 14 fetos de cabras. O feto de cabra é rodeado por líquido amniótico artificial e está ligado a um oxigenador de membrana extracorpórea. O sangue é drenado das artérias umbilicais e devolvido à veia umbilical. Eles desenvolveram uma técnica chamada Incubação Fetal Extra Uterina (EUFI), que suportou com sucesso um feto caprino de 17 semanas, durante três semanas; a EUFI é descrita como uma caixa plástica retangular transparente, preenchida com líquido amniótico artificial à temperatura corporal, conectada a dispositivos para funções vitais; o sangue foi limpo com uma máquina de diálise conectada ao cordão umbilical; o próximo passo foi sugerido para a monitorização fetal após a extração da EUFI. Em 2017, cientistas americanos do Center for Fetal Research of Philadelphia , desenvolveram um dispositivo artificial, também chamado sistema de suporte de vida extra-uterino, que reproduz de perto o ambiente do útero; O Director Flake, e o seu grupo, que manteve vivos fetos ovinos extremamente prematuros (Figura 4), com idade biológica equivalente a um feto humano de 24 semanas de gestação, durante quatro semanas, criando um ambiente fluido a partir de um saco de polietileno, o Biobag, que incorporou um circuito de oxigénio sem espuma, em que o fluxo sanguíneo é conduzido exclusivamente pelo coração fetal com uma resistência muito baixa, imitando de perto a circulação fetal-placentária normal, em que os cordeiros mantiveram uma circulação estável de sangue e gás. Este estudo foi limitado por quatro semanas, visando manter condições estáveis entre 23 e 28 semanas de gestação ( período de barreira para os prematuros ) e indicou uma maior sobrevivência dos cordeiros prematuros, graças a um sistema de ponte entre o útero materno e a vida extra-uterina. Os animais foram capazes de desenvolver cérebro e pulmões durante quatro semanas; durante este tempo foram capazes de se mover, abrir os olhos e engolir. Contudo, houve dificuldades técnicas relacionadas com a ligação através do cordão umbilical e com a criação de um líquido amniótico adequado. O objetivo dos pesquisadores será, portanto, melhorar o sistema e adaptá-lo a um recém-nascido humano, até mesmo, disse o diretor Flake, “amigável aos pais”.

Figura 3 De Greenberg E M . Útero Artificial. Patente dos Estados Unidos (ilustração 1).

Figura 4 De um artigo da Nature Communications de 2017 descrevendo um sistema de suporte de vida extra-uterino, ou “biobag”, usado para cultivar fetos de cordeiro.

Em 2018, Church J. T. , Mychaliska G. B. et al, na Universidade de Michigan, também avaliou se o desenvolvimento cerebral e pulmonar continua e se a lesão é evitada durante o suporte de vida extracorpóreo, também com placenta artificial, em cordeiros prematuros, por drenagem jugular e reinfusão da veia umbilical por sete dias . Verificaram que a maturação dos pulmões e do cérebro parece continuar normalmente, e as lesões, observadas com ventilação mecânica, foram evitadas graças à placenta artificial. Na Dutch Design Week 2018 (Figura 5), foi apresentada uma proposta de desenho especulativo para um útero artificial, “um segundo útero” para bebês prematuros, em estreita colaboração com pesquisadores do Maxima Medical Centre e Eindhoven University of Technology, que tiveram a missão, em 2019, de desenvolver um útero artificial dentro da próxima década. O dispositivo, chamado Sistema de Suporte de Vida Perinatal (PLS), para tradução clínica, começou seu planejamento em outubro de 2019, proporcionaria aos bebês prematuros uma respiração artificial e um ambiente natural para o recém-nascido na transição para a nova vida, por uma condição biológica semelhante à da gravidez humana; os bebês receberão oxigênio através do cordão umbilical. A nova tecnologia poderá aumentar as chances de sobrevivência, atualmente muito baixas ( 61% morrem com 24 semanas e 43% com 25 semanas ), de bebês extremamente prematuros no período de 24-28 semanas de gestação; além disso, os bebês que sobrevivem frequentemente sofrem de danos cerebrais, problemas respiratórios e de retina e o risco de cegueira. A equipe, planeja construir um protótipo, pronto para uso em clínicas dentro de cinco anos e poderá ser o primeiro no mundo; na opinião dos coordenadores do projeto, F. van de Vosse e G. Odei ( com outros grupos ), será necessária a contribuição de diferentes tecnologias. Seu objetivo será ajudar bebês extremamente prematuros a passar pelo período crítico de 24 a 28 semanas.

Figura 5 Copyright Bram Saeys Concept & design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Pesquisa médica: Dr. Guid Oei (Máxima Medical Centre).

Conclusões

No campo da vigilância fetal, perinatal e pós-natal humana, o estudo de um útero artificial irá melhorar o resultado e as chances de sobrevivência de fetos de peso extremamente baixo nascidos antes das 28 semanas de gestação; se bem sucedido, poderá ser um avanço. Actualmente, durante décadas, os cientistas de todo o mundo têm sistemas de controlo clínico e instrumental, de modo a verificar a gravidez normal e de risco para verificar o bem-estar fetal; em particular, os estudos de ultra-som fetal e materno, ajudam também a gerir o momento do parto, tornando-se sofisticados e com alto valor diagnóstico e, provavelmente, poderiam ser integrados na monitorização do bebé pré-termo incubado num sistema PLS (provavelmente). Esse dispositivo poderia salvar milhões de bebês que morrem devido a partos prematuros; com a solução PLS, o suprimento de oxigênio e nutrientes, conectado por uma placenta artificial, apoiará a fisiologia cardiorrespiratória fetal e evitará os efeitos negativos da ventilação baseada no ar. O útero artificial e a placenta artificial serão semelhantes às condições biológicas.